在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中多晶型篩選和評價(jià)中，藥物穩定無(wú)水晶型通常成為優(yōu)先的選擇，因為其在干燥、保存，以及化學(xué)計量上比其他晶型更具優(yōu)勢。但若無(wú)水晶型在室溫常濕下穩定性不如水合物或者無(wú)法得到無(wú)水晶型，水合物則會(huì )作為候選。溶劑合物一般是成藥的最后選擇，只有在無(wú)法找到合適開(kāi)發(fā)的水合物和無(wú)水合物的情況下，才會(huì )謹慎地選擇溶劑合物進(jìn)行開(kāi)發(fā)。本文介紹幾種目前市場(chǎng)上開(kāi)發(fā)成功的非水溶劑合物，供大家參考。
Trametinib(Mekinist，曲美替尼片劑)是葛蘭素史克(GlaxoSmithKline, GSK)公司開(kāi)發(fā)的MEK抑制劑，制劑采用DMSO溶劑合物，結構式見(jiàn)圖1。2013年5月29日美國FDA批準上市，商品名為Mekinist。該藥可用于治療伴有BRAF(鼠類(lèi)肉瘤濾過(guò)性毒菌致癌同源體B1基因)V600E或V600K突變的不可切除或轉移性黑色素瘤。
WO2005121142A1專(zhuān)利中公開(kāi)了曲美替尼DMSO溶劑合物的組合物以及制備組合物的方法，但并無(wú)溶劑合物表征數據。EMEA在對該產(chǎn)品進(jìn)行概述時(shí)可以發(fā)現，制劑中DMSO量為關(guān)鍵質(zhì)量因素，穩定性放樣過(guò)程中發(fā)現25°C/60% RH和40°C/75% RH條件下，DMSO量會(huì )減小。而5°C/ambient不會(huì )引起DMSO 量減小。因而最終制劑的放樣溫度為2-8℃。據此推測DMSO的加入是為了提高藥物的溶解度或者提高藥物的穩定性，并在最終制劑中予以保留。期待做過(guò)該藥的專(zhuān)家分享詳細的原因。
Jevtana(Cabazitaxel Acetonate，卡巴他賽丙酮注射劑)由Sanofi-aventis公司研發(fā)，2010年FDA批準其上市。該藥是一種微管抑制劑，適用于與潑尼松聯(lián)用治療既往用含多烯紫杉醇治療方案激素難治轉移性前列腺癌患者。卡巴他賽以丙酮溶劑合物作為原料藥，結構式如圖2。根據專(zhuān)利CN103804323A 描述，卡巴他賽的無(wú)水物，在不同濕度下放置一段時(shí)間就會(huì )變成相應的水合物，根據濕度大小得到的含水量也各不相同，因此，卡巴他賽無(wú)水物的穩定性較差。丙酮在藥典中屬于三類(lèi)溶劑，為了得到質(zhì)量穩定可控的原料藥，原研廠(chǎng)家應該是不得已而選擇了丙酮合物。
Farxiga(Dapagliflozin,達格列凈片)是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2抑制劑，FDA于2014年1月8日宣布，批準將達格列凈用于2型糖尿病的治療。達格列凈以丙二醇一水合物形式上市，結構如圖3。該藥物比較特殊，丙二醇不是通常上所謂的有機溶劑，而且有專(zhuān)利CN107445932A稱(chēng)之為共晶。但是因為其組合的特殊性，所以本文做有機溶劑合物處理并予以列舉。文獻顯示無(wú)定型達格列凈容易吸濕成油狀物或轉變成其他水合物，因此無(wú)定型態(tài)的達格列凈并不適合成藥。原研專(zhuān)利CN101479287b和CN103145773b報道了11種達格列凈溶劑合物或者達格列凈氨基酸共晶物，但是并沒(méi)有列舉達格列凈以丙二醇一水合物的優(yōu)勢，推測其可能屬于相對穩定的固體，便于存放，品質(zhì)穩定可控以及便于制劑。期待做過(guò)該藥的專(zhuān)家分享詳細的原因。
Harvoni(Ledipasvir和Sofosbuvir,哈維尼片劑)美國吉利德公司研發(fā)的產(chǎn)品，于2014年10月10日被美國食品和藥品監督管理局(FDA)批準治療慢性丙型肝炎病毒(HCV)基因型1感染。復方中的Ledipasvir(雷迪帕韋)為丙酮合物，結構式如圖4。
采用丙酮溶劑合物的原因，因為其具有更高的光穩定性。丙酮合物更高的穩定性，可以保證原料藥在制備，儲存和運輸的時(shí)候不被降解。
但是在最終制劑中，Ledipasvir的最終狀態(tài)并不是溶劑合物。為了提高Ledipasvir溶解度選擇Ledipasvir和共聚維酮的1：1混合物作為噴霧干燥的原料(參見(jiàn)專(zhuān)利CN201480000286.1)，采用噴霧干燥的方法將Ledipasvir制備成固體分散體。而Ledipasvir丙酮合物中的丙酮在噴霧干燥后，于60℃的二次干燥期間快速去除，6小時(shí)的干燥乙醇的含量為0.08%，丙酮的含量為0.002%(參見(jiàn)專(zhuān)利CN201480000286.1)。可見(jiàn)丙酮在固體分散體制備過(guò)程中就被除去了。
丙酮溶劑合物的使用，保證了原料藥的穩定性，而制劑過(guò)程將丙酮去除，避免了溶劑的**，這個(gè)過(guò)程很巧妙，值得制劑研發(fā)人員在新藥開(kāi)發(fā)中學(xué)習和借鑒。
Vosevi(Sofosbuvir 400 mg/Velpatasvir 100 mg/Voxilaprevir100 mg，片劑)美國吉利德公司研發(fā)的產(chǎn)品，于2017年7月18日被美國FDA剛剛批準了用于治療慢性丙型肝炎病毒(HCV)成年患者，是一種每日一次的單片制劑，含有兩種以前批準的藥物——核苷酸類(lèi)NS5B聚合酶抑制劑Sofosbuvir (400mg)和HCV NS5A抑制劑Velpatasvir (100mg)以及新批準的泛基因型HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑Voxilaprevir (100mg)。Voxilaprevir原料藥采用的是乙酸乙酯的溶劑合物，結構式如圖5，但制劑中的最終狀態(tài)為無(wú)定型。
根據US20170360874A1顯示，Voxilaprevir在制劑采用藥物和高分子材料形成的固體分散體，所以該藥情況和上述的Ledipasvir類(lèi)似，原料藥為溶劑合物，目的是為了提高原料藥的穩定性，而制備固體分散體的過(guò)程中將溶劑去除了，避免了溶劑**。
DarunavirEthanolate (乙醇地瑞那韋，片劑)由蒂博泰克(Tibotec)與楊森制藥(Janssen)共同研發(fā)，首先于2006年6月23日獲美國食品藥品管理局(FDA)批準上市，之后2007年2月12日獲歐洲藥物管理局(EMA)批準上市，2013年7月9日獲日本醫藥品醫療器械綜合機構(PMDA)批準上市，由楊森制藥在美國上市銷(xiāo)售，商品名為Prezista?。
乙醇地瑞那韋是一種蛋白酶抑制劑，用于治療成人HIV-1感染，也用于治療3歲以上兒童的HIV-1感染。須與利托那韋(Ritonavir)或其他抗逆轉錄病毒 藥物聯(lián)合用藥。
乙醇地瑞那韋是一種乙醇溶劑合物，結構式如圖6，根據EMEA對該產(chǎn)品的描述可以發(fā)現，該藥物所使用的原料藥為乙醇溶劑合物，但是最終的制劑中為藥物的無(wú)定型態(tài)，地瑞那韋在自然狀態(tài)下為無(wú)定型，并且難以形成單晶，選用乙醇溶劑合物應該是為了便于存放，品質(zhì)穩定可控以及便于制劑。
新藥開(kāi)發(fā)中，有機溶劑合物一般是成藥的最后選擇，上述的例子中所用的有機溶劑大部分是藥典中規定的三類(lèi)溶劑，屬于對人體低毒的溶劑。而且很多情況下，有機溶劑合物方便原料藥的儲存，保證原料藥的穩定性，同時(shí)在制劑過(guò)程中將溶劑去除，避免了溶劑**，值得新藥晶型篩選中借鑒。本文分析僅僅基于說(shuō)明書(shū)和專(zhuān)利，可能存在不當或者錯誤，請大家批評指正，并期待有實(shí)際研發(fā)經(jīng)驗的專(zhuān)家分享。
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