阿爾茨海默?。ˋD）是在 1906年首次由德國**神經(jīng)病學(xué)家愛羅斯·阿爾茨海默（Alois Alzheimer）發(fā)現(xiàn)、并以其名字命名的老年癡呆，這是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，起病緩慢或隱匿，主要臨床表現(xiàn)為記憶力逐漸減退、認(rèn)知功能發(fā)生障礙、行為異常和社交障礙等。
盡管癡呆可能在老年前期發(fā)生，但絕大多數(shù)癡呆發(fā)生于老年期，而且患病率隨年齡增長而逐漸攀升。隨著全球人口老齡化，AD正在成為二十一世紀(jì)的疾病之一。根據(jù)WHO近日發(fā)布的最新全球十大死亡原因，AD及其他癡呆癥導(dǎo)致的死亡在2000-2016年期間增加了一倍以上，在死亡原因中的排名由2000年的第14位上升至2016年的第5位。
然而，盡管已付出了巨大的科學(xué)努力，截至目前美國FDA和歐盟EMA只批準(zhǔn)了5種AD藥物，所有這些藥物都只是對(duì)癥治療，沒有一種能夠阻止或者延緩AD病情的進(jìn)展。這絕對(duì)不是缺乏科學(xué)嘗試。事實(shí)上，從2002-2012年，已開展了超過400個(gè)臨床試驗(yàn)，但只有一種藥物獲得批準(zhǔn)，即美金剛（memantine）。
從2012年至今，情況依然沒有多大改變：AD依然是新藥研發(fā)的重災(zāi)區(qū)。在過去的幾年中，包括默沙東、輝瑞、強(qiáng)生、禮來、羅氏在內(nèi)的制藥巨頭在III期臨床試驗(yàn)中接連失敗。阿姆斯特丹腦研究中心主任Niels Prins評(píng)論稱，AD臨床慘敗景象讓人不忍提起，所有疾病修飾療法的臨床試驗(yàn)都失敗了，有些在II期臨床療效數(shù)據(jù)存在爭議的藥物被過早地推進(jìn)至III期階段。
而針對(duì)臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的失敗，最常見的一種解釋是，當(dāng)患者已經(jīng)出現(xiàn)AD晚期癥狀時(shí)，治療已經(jīng)為時(shí)已晚，臨床試驗(yàn)應(yīng)該在輕微早期癥狀的患者中進(jìn)行。然而，鑒于目前對(duì)AD的有限科學(xué)認(rèn)識(shí)，如何在AD癥狀出現(xiàn)之前挑選出會(huì)患上AD的患者可能是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。
但這些失敗背后可能還有一些其他東西。所有這些試驗(yàn)的共同點(diǎn)是，它們都是基于所謂的“淀粉樣蛋白假說”。該假說認(rèn)為，錯(cuò)誤折疊的β淀粉樣蛋白在腦中形成斑塊，導(dǎo)致對(duì)神經(jīng)元的損傷，最終導(dǎo)致AD的關(guān)鍵因素?；谶@一假說，在研的絕大多數(shù)AD藥物靶向于這些淀粉樣斑塊的形成。但臨床試驗(yàn)的結(jié)果似乎表明，我們對(duì)AD的認(rèn)識(shí)可能一直以來都是錯(cuò)誤的，而且淀粉樣蛋白假說是形成于上世紀(jì)90年代。
當(dāng)時(shí)，淀粉樣蛋白假說對(duì)這種知之甚少的疾病做了一個(gè)足夠簡單易懂的解釋，這可能是它很快被接受的原因。但是，隨著這些令人沮喪的臨床結(jié)果，研究人員已經(jīng)開始重新審查支持淀粉樣蛋白假說的證據(jù)，并質(zhì)疑其正確性。
一些研究表明，高達(dá)40%的老年人大腦中聚集有淀粉樣蛋白斑塊但未表現(xiàn)出任何AD癥狀。在默沙東主導(dǎo)的一項(xiàng)已失敗的臨床試驗(yàn)中，藥物治療后淀粉樣蛋白斑塊水平確實(shí)降低了，但這并沒能轉(zhuǎn)化為AD癥狀的改善?？茖W(xué)家認(rèn)為，β淀粉樣蛋白斑塊與某些類型的AD確實(shí)有關(guān)聯(lián)，尤其是早發(fā)型疾病。但對(duì)于更為常見的晚發(fā)型AD，關(guān)聯(lián)似乎很薄弱。
那么，如果當(dāng)前所認(rèn)為的AD主要病因最終被證明是不成立的，我們還能做些什么？幸運(yùn)的是，有幾個(gè)備選方案已經(jīng)進(jìn)入視野。
1、免疫神經(jīng)學(xué)
當(dāng)前，關(guān)于AD發(fā)病機(jī)制的一個(gè)日益流行的假說是，該病實(shí)際上是由大腦中的炎癥或神經(jīng)炎癥引起的。針對(duì)AD患者開展的基因?qū)W研究也表明，該病涉及了一些與炎癥性疾病相關(guān)的基因。因此，靶向免疫系統(tǒng)可能是解決AD的一個(gè)方向。
禮來神經(jīng)科學(xué)高級(jí)主管Jennifer Laird表示，免疫神經(jīng)學(xué)是禮來非常感興趣的一個(gè)領(lǐng)域，但該領(lǐng)域仍處于很早的階段。在過去幾年里，免疫腫瘤學(xué)已經(jīng)開始主宰癌癥治療領(lǐng)域。我們相信，在未來幾年，很快將會(huì)看到免疫療法作為AD等神經(jīng)退行性疾病治療方法的興起。
2、表觀遺傳學(xué)
表觀遺傳學(xué)是近年來生命科學(xué)的重大發(fā)現(xiàn)和研究熱點(diǎn)之一。當(dāng)前，有一些生物技術(shù)公司正在朝這個(gè)方向努力，通過靶向表觀遺傳學(xué)來解決AD的復(fù)雜遺傳學(xué)。西班牙生物技術(shù)公司Oryzon Genomics已經(jīng)啟動(dòng)了數(shù)個(gè)臨床試驗(yàn)，用一種藥物同時(shí)靶向2種表觀遺傳酶，這些酶控制著與AD相關(guān)的多個(gè)基因。
在美國，百健和Rodin Therapeutics也在開展臨床前研究，調(diào)查另一種表觀遺傳學(xué)藥物，這種藥物靶向神經(jīng)突觸彈性（synaptic resilience），不是關(guān)注于減少神經(jīng)元的丟失，而是保護(hù)神經(jīng)元不失去它們之間的突觸連接。
3、微生物組學(xué)
當(dāng)前，人們?nèi)找骊P(guān)注的另一個(gè)研究領(lǐng)域是微生物組（microbes）。目前已知，生活在我們腸道中的微生物組能通過所謂的腸-腦軸（gut-brain axis）影響我們的大腦，它們已與**疾?。ㄈ缗两鹕。┮约吧窠?jīng)退行性疾?。ㄈ鏏D）關(guān)聯(lián)起來。
與微生物組密切相關(guān)的是新陳代謝研究。Jennifer Laird表示，這還不是一個(gè)足夠主流的領(lǐng)域，但是我們對(duì)新陳代謝和AD之間的關(guān)聯(lián)感興趣。
AD與新陳代謝之間的諸多關(guān)聯(lián)中，研究最多的一個(gè)關(guān)聯(lián)是膽固醇。盡管目前還證據(jù)不足，但有一些研究指出，膽固醇在大腦中的積累可能加速AD的進(jìn)展。目前，一家名為Brain Vectis的法國公司正在利用這一假說作為開發(fā)一種基因療法的基礎(chǔ)，該基因療法旨在拯救大腦中的正常膽固醇代謝，首個(gè)人體臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)將在2021年啟動(dòng)。
4、基因療法
基因療法有望成為治療AD的另一種手段。盡管首批臨床試驗(yàn)中有一個(gè)已經(jīng)失?。ń衲?月發(fā)表于JAMA Neurology，立體定向腦內(nèi)注射腺相關(guān)病毒載體[血清型2]-神經(jīng)生長因子基因療法AAV2-NGF治療24個(gè)月與假手術(shù)相比對(duì)臨床預(yù)后和所選定的生物標(biāo)志物無明顯改善），但這種治療方法已被證明是安全的，并且耐受性良好。未來的研究，可能采取針對(duì)AD進(jìn)展有實(shí)質(zhì)性影響的其他靶標(biāo)進(jìn)行測(cè)試。
總體而言，這些替代療法仍然處于相當(dāng)早期的研究階段，并且很難確定哪些是最有潛力的。但在大量推進(jìn)臨床階段之前，有一件事是我們?nèi)孕枰@著提高的，就是對(duì)AD及其病因的科學(xué)認(rèn)識(shí)。
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