在藥物分子上某特定代謝部位用氘取代氫會(huì )影響其代謝的現象早已被科學(xué)家們所認識，但直到近10多年才用于新藥創(chuàng )制。目前，氘代藥物正在成為新藥研發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域，已有10多個(gè)氘代藥物進(jìn)人臨床試驗，并向美國專(zhuān)利和商標局(PTO)提交數百個(gè)氘代藥物的專(zhuān)利申請。近年來(lái)氘代藥物臨床試驗結果令人鼓舞， 加之一些大型制藥公司花重金加盟氘代藥物的研發(fā)，從而引起了國內外醫藥行業(yè)的廣泛關(guān)注。
氘代藥物研發(fā)現狀
特別是2009年一家小型生物制藥公司Concert和大型制藥公司葛蘭素史克的數百萬(wàn)美元研發(fā)合同，被視為是制藥行業(yè)的變革。之后，Concert又與多家制藥公司(如Jazz、Avanir及Celgene等)進(jìn)一步合作開(kāi)發(fā)氘代藥物。Auspex與Concert—樣，是以研發(fā)氖代藥起家的小型生物制藥公司，2015年被梯瓦(Teva)收購，他們共同開(kāi)發(fā)的氘代藥一氘代丁苯那嗪(商品名：Austedo)于2017年4月獲得FDA批準， 成為世界上首個(gè)氘代藥物。目前已有多家以氘代化為核心來(lái)開(kāi)發(fā)新藥的公司成立，并有多個(gè)氘代新藥轉讓成交，金額達上億到十幾億美元，全球前十的跨國藥企如輝瑞、JMJ、諾華、默克、阿斯利康、羅氏、禮來(lái)及百時(shí)美施貴寶等也開(kāi)始應用氘代技術(shù)來(lái)研發(fā)新藥，這足以證明氘代藥物的吸引力和氘同位素及其氘代化合物在新藥研發(fā)中的應用趨于成熟。在國內，蘇州澤璟生物制藥是開(kāi)發(fā)氘代新藥起步較早的制藥公司，代表氘代藥物甲苯磺酸多納非尼專(zhuān)利被授權，目前蘇州澤璟委托多家CRO開(kāi)展一類(lèi)新藥甲苯磺酸多納非尼片用于結直腸癌(CRC)和肝細胞癌(HCC)的Ⅲ期臨床研究，有望成為國內第一個(gè)上市的氘代藥物。
氘代結構修飾對藥理作用的影響
Concert公司正在研究的氘代藥物C-20081(1)是噁唑烷酮類(lèi)抗生素利奈唑胺的氘代衍生物，臨床前研究表明，經(jīng)口服及靜脈給藥后，相對于原研藥而言，C-20081的血漿半衰期提高了43%，這在一定程度上可能可以減少臨床用藥總劑量，從而改善耐藥性問(wèn)題。
Auspex制藥已獲得150多項氘代藥物專(zhuān)利，其中SD-970 (3)是由阿斯利康研發(fā)而成的抗血小板藥物替卡格雷的氘代類(lèi)似物，用于治療急性冠脈綜合征。但該藥在CYP3A4的作用下生成去羥基代謝物后可引起肝和顱內出血以及肝功能降低等副作用，而將替卡格雷進(jìn)行氘代化后，只需每天給藥1次，從而有望降低這些副作用。SD-900 (4)是輝瑞開(kāi)發(fā)的用于治療風(fēng)濕性關(guān)節炎Tofacitinib的氘代藥，臨床前研究發(fā)現SD-900亦可通過(guò)改善原研藥的代謝特性，從而降低用藥劑量達到減弱其毒副作用的目的。
減少有毒活性代謝產(chǎn)物
藥物或外來(lái)的化合物通常要在體內被代謝降解后再排出體外，有時(shí)，代謝后會(huì )產(chǎn)生有毒的產(chǎn)物，主要有兩種類(lèi)型的藥物**反應：一種是與劑量有關(guān)，可根據該藥的藥理學(xué)來(lái)預測，并可通過(guò)減少劑量或停藥來(lái)避免嚴重**損害；而另一種是與劑量幾乎無(wú)關(guān)、不可預測。這類(lèi)**反應通常是由于產(chǎn)生具有親電反應活性的代謝物引發(fā)的，這些代謝物可與蛋白質(zhì)或核酸分子中的親核基團結合而破壞它們的正常功能，從而引發(fā)致癌、致畸以及免疫介導的**。許多藥物的結構中含有一些易被氧化的基團，經(jīng)體內酶代謝后產(chǎn)生有毒的代謝物，如含鹵素的烷烴類(lèi)、苯胺、酚類(lèi)、苯芐胺類(lèi)、烯丙基類(lèi)及炔丙基類(lèi)等，有實(shí)驗證明在這類(lèi)化合物的代謝部位對其進(jìn)行氘代化，則其**將明顯降低。
引起代謝部位轉換
當一個(gè)藥物有兩種或以上的代謝途徑時(shí)，在其主要代謝部位引入氘，有可能導致其代謝轉換，即一種代謝途徑減弱、而另一種代謝途徑增強。
例如反式-1-甲基-2-苯基環(huán)丙烷5可作為一個(gè)超快自由基時(shí)鐘探針，它可被由苯巴 比 妥誘導的大鼠肝微粒體酶氧化這種細胞色素P450把1位的甲基氧化成羥甲基，生成化合物6，而氘代甲基的類(lèi)似物7不會(huì )被酶氧化成羥甲基類(lèi)產(chǎn)物，轉變成苯環(huán)上氧化產(chǎn)物8為主。
又如安替比林9的主要代謝是3位上的甲基被氧化成羥甲基10，只有少量的N-脫甲基代謝物；而3位上甲基被氘代甲基取代后11，發(fā)生N-脫甲基代謝生成化合物12成為主要途徑，3位甲基氧化的產(chǎn)物變成次要代謝產(chǎn)物14。
阻止藥物異構化失活
藥物分子中某些部位的氫比較活潑，可能會(huì )通過(guò)異構進(jìn)行手性中心的S和R構型進(jìn)行轉化或烯醇互變，而對此類(lèi)活潑的氫原子進(jìn)行氘代化后則可在一定程度上減慢或阻止異構化，從而延長(cháng)該藥物在體內的生物活性。例如Telaprevir是HCV-NS3蛋白酶抑制劑，分子中的S構型酮酰胺結構在較高的pH值下，會(huì )發(fā)生從S構型到R構型的異構化，而R構型的生物活性只有S構型的1/30，故為了減少該藥在血液中的異構化，將其手性中心的氫原子進(jìn)行氘代化（13）后其體內的穩定性增加了1倍；又如去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑安非他酮（Bupropion）也會(huì )在血液中發(fā)生S構型向R構型的轉變，從而降低藥物的生物利用度，將其手性中心的氫原子進(jìn)行氘代化后得到化合物14，其半衰期為原研藥的30倍。化合物15對血液腫瘤和實(shí)體瘤具有一定的抑制作用，但極易發(fā)生異構化，故只能將其外消旋體用于臨床，而DeuteRx制藥的研究人員將其手性中心進(jìn)行氘代化后，得到了活性更高且穩定的S構型16。
前景
將新藥推上市場(chǎng)一直是很難的，而且會(huì )變得越來(lái)越難。因為前人已在那些容易開(kāi)發(fā)的藥物靶標上進(jìn)行了大量的工作。同時(shí)，新的科學(xué)和技術(shù)的突破還難以為新藥研制帶來(lái)實(shí)質(zhì)性幫助，試圖應用組合化學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和系統生物學(xué)來(lái)準確無(wú)誤地選擇藥物靶點(diǎn)至今并未取得令人十分滿(mǎn)意的結果。藥物監管機構如FDA提出了更為嚴格的新藥評價(jià)標準，使得開(kāi)發(fā)新藥的成功率更低。在這種情況下，氘代化作為另一種藥物設計的策略將會(huì )給制藥公司打開(kāi)一扇新的大門(mén)。顯然，氘代化藥物設計策略正逐步被廣泛接受，越來(lái)越多的制藥公司認識到它的好處，如減少藥物發(fā)現和開(kāi)發(fā)時(shí)間、降低風(fēng)險和成本等。氘代化策略為發(fā)現新藥開(kāi)辟了一條捷徑，及早抓住這一機遇且具有一定研發(fā)實(shí)力的公司將有機會(huì )實(shí)現更大的盈利。
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