ASCO | 47公司公布5F9臨床數據聯(lián)合用藥或成未來(lái)趨勢所在

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作者：Tumour 來(lái)源：CPhI制藥在線(xiàn)

2018-06-04

6月3日，美國47公司（Forty Seven, Inc.）公開(kāi)了5F9 (抗CD47單克隆抗體)聯(lián)合利妥昔單抗在復發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤（r/r NHL）的臨床1b/2期（NCT02953509）和5F9在實(shí)體瘤中的臨床I期（NCT02216409）藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效學(xué)（PD）部分試驗結果。

2018年6月3日，美國47公司（Forty Seven, Inc.）公開(kāi)了5F9 (抗CD47單克隆抗體)聯(lián)合利妥昔單抗在復發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤（r/r NHL）的臨床1b/2期（NCT02953509）和5F9在實(shí)體瘤中的臨床I期（NCT02216409）藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效學(xué)（PD）部分試驗結果。其中，5F9聯(lián)合利妥昔單抗在彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）中，ORR達到了40%，CR達到了33%；在濾泡性淋巴瘤（FL）中，ORR達到了71%，CR達到了43%。5F9在卵巢瘤中的臨床I期藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效學(xué)（PD）試驗結果為以后聯(lián)合用藥提供了數據支持。詳細數據將在此次美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )上進(jìn)行報告。

5F9

5F9是一種針對CD47的單克隆抗體，它被設計用來(lái)干擾巨噬細胞的SIRPα受體對CD47的識別，從而阻斷癌細胞發(fā)出的"不要吃我"信號，以避免被巨噬細胞吞噬。47公司最初正在開(kāi)發(fā)一種名為"5F9"的研究藥物，用于治療實(shí)體腫瘤、急性髓系白血病、非霍奇金淋巴瘤和結腸直腸癌患者。目前，5F9已經(jīng)獲得了美國食品和藥物管理局授予的復發(fā)或難治性大b細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤，兩種B細胞非霍奇金淋巴瘤的快速通道認證。

Anti-CD47 抗體作用原理

Anti-CD47 抗體作用原理[來(lái)源：https://www.creative-biolabs.com]

5F9聯(lián)合利妥昔單抗在復發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤臨床1b/2期數據一覽

臨床1b/2試驗的目的是對5F9聯(lián)合利妥西單抗在r/r NHL患者（包括DLBCL和FL）中的安全性和耐受性劑量進(jìn)行評估。這些病人在進(jìn)行臨床試驗之前，95%患者已經(jīng)對利妥昔單抗療法產(chǎn)生耐藥性。在試驗的第1b階段，患者接受1mg/kg的5F9作為啟動(dòng)劑量，以減輕病人的貧血性癥狀，然后是全劑量的利妥西單抗和不斷增加的5F9，每周一次，從每周10mg/kg到30mg/kg。截止2018年4月，22名患者（包括15名DLBCL患者和7名FL患者）均接受了所有劑量治療實(shí)驗。

1. 安全性

截至2018年4月，所有劑量下，5F9普遍耐受良好，耐受劑量可能高于30mg/kg。大多數不良事件（AEs）為1級或2級，最常見(jiàn)的AEs是對紅細胞的溶解作用，會(huì )導致暫時(shí)性和可逆性的貧血。據報道，其他常見(jiàn)的AEs報道包括寒顫、頭痛、輸液相關(guān)的反應和發(fā)熱。只有一個(gè)病人因為AE而停止實(shí)驗。

2. 臨床數據

截至數據截止日期，所有劑量組的22名患者均進(jìn)行了反應評估，使用PET/CT成像技術(shù)對病人的臨床活性測量，其中包括對腫瘤大小和代謝活動(dòng)的檢測。在所有22個(gè)可評估的患者中，數據顯示整體的客觀(guān)反應率（ORR）為50%，完全反應率（CR）為36%。其中，5F9聯(lián)合利妥昔單抗在彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）中，ORR達到了40%，CR達到了33%；在濾泡性淋巴瘤（FL）中，ORR達到了71%，CR達到了43%。

"盡管最近取得了一些進(jìn)展，但對于r/r NHL患者來(lái)說(shuō)，仍然缺乏安全有效的治療方法，特別是對于那些沒(méi)有資格接受移植或新細胞療法的患者，"參與這項研究的學(xué)者Sonali Smith表示，"這些初步數據表明，5F9可以為DLBCL和FL患者提供一種既安全又易于管理的新型治療方案，這種方案可以迅速誘導患者受益。"

5F9單一用藥在實(shí)體瘤中臨床1期PK&PD數據一覽

臨床I期試驗是為了評估5F9的安全性和耐受性，并定義推薦的劑量和時(shí)間表。試驗中，總共有62名患者接受治療。其中包括11名患者接受了PartA治療，即接受了4次強化的啟動(dòng)劑量（每周1次，0.1mg/kg至3mg/kg）；14例接受PartB治療，啟動(dòng)劑量為1mg/kg此后3次強化治療，（每周1次，3mg/kg至20 mg/kg）；15例患者接受腫瘤活檢，起始劑量為1mg/kg，維持劑量為20mg/kg；22名患者接受PartC治療，起始劑量為1mg/kg，三次增加清華劑量（每周一次，20mg/kg至45mg/kg）。接受治療的患者為晚期腫瘤，包括結直腸、卵巢、唾液腺、乳腺癌和其他實(shí)體腫瘤，并接受了大量的預治療，中值為五次。

1. PK and PD

PartA中，1mg/kg被認為是最理想的啟動(dòng)劑量，足以飽和紅細胞上的CD47，并引發(fā)補償性網(wǎng)狀細胞過(guò)多癥，以減輕因溶解較老的RBCs而導致的貧血。PK數據顯示，5F9可以在10 mg/kg或更高的劑量下克服CD47抗原吸收，基于臨床前的結果，游離血漿藥物水平超過(guò)預期的治療范圍。在飽和劑量水平上的PK數據顯示，平均半衰期約為13天，每?jì)芍苤С忠淮尉S持劑量。臨床II期推薦劑量（RP2D）被定義為1mg/kg的啟動(dòng)劑量，然后每周服用30毫克/公斤，持續三周，然后每?jì)芍鼙３?0毫克/公斤的維持劑量。

2. 安全性

據觀(guān)察，所有劑量下，病人普遍耐受5F9，而耐受劑量沒(méi)有定義為45mg/kg。調查人員報告的大多數AEs都是1級或2級。最常見(jiàn)的與治療有關(guān)的AEs是CD47對紅細胞的影響，包括一個(gè)可預測的和經(jīng)常短暫的貧血，在CD47的啟動(dòng)和維持劑量治療方案中成功地減輕了溶血現象的發(fā)生。其他經(jīng)常報告的與治療相關(guān)的AEs包括在注射部位反應、頭痛、疲勞、發(fā)冷、發(fā)燒和惡心，對這些癥狀的嚴重程度和控制都是溫和的。

3. 臨床數據

研究中觀(guān)察到了單劑5F9抗腫瘤活性的初步證據：

在卵巢癌中，有兩名患者接受了確認的局部反應。這兩名患者的每周維護劑量為20 mg/kg，此前至少接受了6次預治療方案，均以失敗告終。其中一名患者的持久性PR超過(guò)6個(gè)月。

從臨床數據結果來(lái)看，5F9聯(lián)合利妥昔單抗在臨床1b/2期中表現出了良好的ORR和CR，為接下來(lái)進(jìn)行的臨床II期試驗帶來(lái)了很大希望。5F9單一用藥在實(shí)體瘤中變現出了高劑量的臨床安全性，單一用藥未來(lái)效果還待期望，該數據也為組合療法，如正在進(jìn)行的聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑avelumab臨床1b期提供了一定的指導。另外，針對CD47和其它腫瘤靶點(diǎn)的雙特異性抗體（Bi-specific antibody, BsAb）相對應mAb優(yōu)勢更加明顯，相信未來(lái)前景會(huì )更加光明。

來(lái)源：

1. http://markets.businessinsider.com

2. https://clinicaltrials.gov

作者簡(jiǎn)介：Tumour,食品科學(xué)與工程專(zhuān)業(yè)學(xué)士，國家三級公共營(yíng)養師，生物化工專(zhuān)業(yè)碩士，目前為醫藥行業(yè)從業(yè)者，致力于癌癥靶點(diǎn)及IRs抗體的研究開(kāi)發(fā)，工作之余時(shí)刻關(guān)注醫藥行業(yè)動(dòng)態(tài)和進(jìn)展，同時(shí)從健康安全角度熱切關(guān)注食品行業(yè)動(dòng)態(tài)，為人類(lèi)健康傳播和提供科學(xué)的食品知識。

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