利用基因工程手段對免疫細胞進(jìn)行改造來(lái)直接瞄準腫瘤形成的CAR-T療法是目前癌癥治療中最令人興奮的進(jìn)展之一。在這種方法中，T細胞從病人體內取出，并在體外進(jìn)行改造，使T細胞表達表面嵌合抗原受體（CAR），當細胞被轉移回體內時(shí)，CAR會(huì )像"汽車(chē)"一樣，直接把T細胞 "運載"到病人的腫瘤上。這種療法對于表達CD19蛋白的腫瘤非常有效，如B細胞急性白血病和大細胞淋巴瘤。然而，有些人對CAR-T細胞卻沒(méi)有反應。5月30日，Fraietta等在Nature發(fā)表了一篇題為"Disruption of TET2 promotes the therapeutic efficacy of CD19-targeted T cells"的文章，報告了一種偶然發(fā)現的TET2基因，破壞后對CAR-T細胞的治療產(chǎn)生了積極的作用，一個(gè)CAR-T細胞居然"干"掉了整個(gè)腫瘤。
CAR-T細胞治療過(guò)程[來(lái)源：USA National Cancer Institute]
CAR-T細胞在體外改造過(guò)程中，需使用逆轉錄病毒或慢病毒的病毒載體將DNA序列插入到人的T細胞基因組中。由于無(wú)法控制序列在基因組中插入的位置，這就有可能破壞另一個(gè)重要基因。在21世紀初，在一項針對免疫缺陷患者的基因療法臨床試驗中，使用病毒載體將野生型免疫拷貝基因插入到干細胞過(guò)程中，不恰當的插入使LMO2基因序列不能正常表達，使一些病人出現了T細胞的惡性增殖，并發(fā)展為T(mén)細胞白血病。盡管病毒載體隨機整合通常被認為是安全的，但任何對基因組的破壞都會(huì )帶來(lái)不良后果的風(fēng)險。
Fraietta等人在一項針對表達CD19慢性淋巴細胞白血病病人的臨床試驗中，發(fā)現有一個(gè)病人在接受第二劑T細胞后的兩個(gè)月，開(kāi)始對治療表現出明顯的反應。正常情況下，如果治療成功，腫瘤消除通常在一個(gè)月內發(fā)生，因此作者研究了這種非正常情況下延遲的原因，結果發(fā)現，插入的CAR序列破壞了TET2基因，對臨床結果產(chǎn)生了有益的影響。研究者分析了腫瘤消除過(guò)程中濃度下血液中CAR-T細胞。他們驚齊地發(fā)現，這些T細胞種群幾乎完全是由同一個(gè)細胞產(chǎn)生。這個(gè)單細胞的后代會(huì )隨著(zhù)時(shí)間的推移而分裂，直到細胞的后代達到一個(gè)臨界點(diǎn)，從而消除了整個(gè)腫瘤。這就提出了一個(gè)問(wèn)題，為什么僅僅一個(gè)CAR-T細胞卻產(chǎn)生了如此有效的抗腫瘤反應？
結果發(fā)現，在這種T細胞的克隆種群中，CAR序列插入了TET2基因中，使TET2基因發(fā)生了突變，產(chǎn)生了缺乏TET2蛋白的T細胞。TET2是一種酶，也被稱(chēng)為甲基胞嘧啶加二氧酶，它催化一種羥化反應，這種酶可以將附著(zhù)在DNA上的甲基（CH3）基團轉換成羥甲基（CH2OH），這種對DNA或其相關(guān)蛋白的修飾被稱(chēng)為表觀(guān)遺傳修飾，在某些情況下會(huì )影響基因表達（圖1）。因此，研究者發(fā)現雖然病人體內正常T細胞和CAR-T細胞總的表觀(guān)遺傳特征相似，但在CAR-T細胞中觀(guān)察到了DNA結構的差異，包括CD28、ICOS和干擾素基因。
TET2基因缺陷引起T細胞殺傷腫瘤作用機理[來(lái)源：Nature]
先前研究表明，TET2突變與克隆的血細胞改變有關(guān)，可能增加疾病或血液癌癥的風(fēng)險（一種被稱(chēng)為克隆血生成的現象）。然而，缺乏TET2的患者T細胞并沒(méi)有產(chǎn)生異常的T細胞增殖。在腫瘤消除后，CAR-T細胞的數量適當減少，正常T細胞亞群增加。
作者利用基因工程在體外移除了人T細胞中的TET2基因。通過(guò)對這些細胞進(jìn)行分析，發(fā)現TET2蛋白的缺失可以增加和延長(cháng)T細胞處在中央記憶狀態(tài)的細胞狀態(tài)下。這種狀態(tài)有助于防止細胞進(jìn)入衰竭的功能失調的模式，從而增加T細胞的功能。TET2的缺失也與T細胞記憶的增加有關(guān)。研究者還觀(guān)察到，缺乏TET2的人類(lèi)T細胞比具有TET2的T細胞產(chǎn)生更少的細胞因子。破壞TET2后穿孔素酶和顆粒酶水平提高，后者是T細胞腫瘤殺傷機制的組成部分。
這些發(fā)現表明，針對人類(lèi)T細胞的TET2蛋白或基因，通過(guò)藥物介導或基因編輯技術(shù)，可以提高其他患者的CAR-T細胞治療的有效性。如果是這樣的話(huà)，以后需要的T細胞的劑量可能只是幾個(gè)細胞，而不是通常的5000萬(wàn)到5億個(gè)細胞。這將縮短CAR-T細胞的生產(chǎn)時(shí)間，降低生產(chǎn)成本。
小鼠模型中，在基因組中插入一個(gè)CAR序列改變原始基因組序列編碼，已經(jīng)表現出了增強CAR-T細胞活性和持久性的功效[Eyquem, Justin, et al. Nature 543.7643 (2017): 113.]。其他多個(gè)小組已經(jīng)報告了CAR-T細胞療法解除免疫檢查點(diǎn)信號通路對T細胞抑制作用的研究進(jìn)展[Ren, Jiangtao, et al. Clinical cancer research 23.9 (2017): 2255-2266.]。因此，直接對基因進(jìn)行編輯，或許真是一種良好的提高CAR-T療法的策略。
目前，提高CAR-T細胞功能是當前重要的研究領(lǐng)域之一，在之前的文章中，我們也總結了當前增強CAR-T在實(shí)體瘤中療效的策略，多種改善CAR-T細胞療法的策略均在動(dòng)物模型中表現出了良好的效果，但是否存在一種策略比其他所有方法更優(yōu)秀呢？不幸的是，動(dòng)物研究并不總是和人體內結果相一致，所以臨床試驗是唯一能明確回答這個(gè)問(wèn)題的方式。好消息是，這些策略似乎都能提高CAR-T的療效和安全性，因此，人們希望在未來(lái)的幾年里，T細胞療法能夠給癌癥治療帶來(lái)更多實(shí)惠和驚喜，越來(lái)越成功。
來(lái)源：
1. https://www.nature.com/articles
2. Fraietta, et al. Disruption of TET2 promotes the therapeutic efficacy of CD19-targeted T cells. Nature. doi:10.1038/s41586-018-0178-z
作者簡(jiǎn)介：Tumour,食品科學(xué)與工程專(zhuān)業(yè)學(xué)士，國家三級公共營(yíng)養師，生物化工專(zhuān)業(yè)碩士，目前為醫藥行業(yè)從業(yè)者，致力于癌癥靶點(diǎn)及IRs抗體的研究開(kāi)發(fā)，工作之余時(shí)刻關(guān)注醫藥行業(yè)動(dòng)態(tài)和進(jìn)展，同時(shí)從健康安全角度熱切關(guān)注食品行業(yè)動(dòng)態(tài)，為人類(lèi)健康傳播和提供科學(xué)的食品知識。
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