安羅替尼作為本土1.1類(lèi)創(chuàng )新藥獲得原食藥監總局批準，從去年3月16日遞交上市申請并獲得優(yōu)先審評資格，一年時(shí)間獲批可以說(shuō)非常順利。在腫瘤藥得到多項優(yōu)惠的政策環(huán)境下，安羅替尼給其母公司中國生物制藥的股價(jià)帶來(lái)利好。其實(shí)，這個(gè)產(chǎn)品是從一家業(yè)界不太知名的小型研發(fā)企業(yè)南京愛(ài)德程引進(jìn)，前兩年批的另一個(gè)本土腫瘤明星創(chuàng )新藥阿帕替尼也是這家公司開(kāi)發(fā)后轉讓的。
試驗數據良好
安羅替尼是一種小分子多靶點(diǎn)激酶抑制劑，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長(cháng)的雙重作用。從作用機理上看，它與第一代抗腫瘤血管生成劑索拉菲尼和培唑帕尼類(lèi)似，從分子結構上看，它與西地尼布、卡博替尼和舒尼替尼都有非常近似的親緣關(guān)系。從這個(gè)角度講，它也算是一個(gè)me-too級的創(chuàng )新藥。
臨床對腫瘤靶向藥物覆蓋靶點(diǎn)數量多少的利弊爭論很多：靶向治療講究精準，覆蓋靶點(diǎn)多也許療效更好，或者對耐藥患者也有效，但靶點(diǎn)選擇性低，副作用也會(huì )更大，俗稱(chēng)“dirty drug”。多靶點(diǎn)激酶抑制劑就屬于副作用較多的靶向治療，臨床經(jīng)常出現患者無(wú)法耐受的副作用。安羅替尼的Ⅲ期試驗發(fā)現，它的副作用少且輕微，算是藥物研發(fā)中的幸運兒，當然，這還需要后期更多的臨床試驗來(lái)證實(shí)。
安羅替尼獲批準的主要臨床依據是一個(gè)與安慰劑對照的晚期非小細胞肺癌Ⅲ期試驗（ALTER-0303），因為肺癌Ⅲ期尚無(wú)標準治療，所以與安慰劑對照也可以接受。
試驗中，安羅替尼相對安慰劑的總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）都獲得顯著(zhù)延長(cháng)，但是PFS（4個(gè)月）相對OS延長(cháng)（3.3個(gè)月）更長(cháng)，而且生存曲線(xiàn)在15個(gè)月后與安慰劑線(xiàn)快速貼近，是否暗示部分患者在安羅替尼治療進(jìn)展后可能出現快速進(jìn)展？另外，從培美曲塞等化療藥作為三線(xiàn)藥物治療晚期肺癌的療效間接對比看，總緩解率和生存時(shí)間與安羅替尼結果基本相當。
除了肺癌及軟組織肉瘤的Ⅲ期臨床試驗，安羅替尼治療其他腫瘤的臨床試驗正在開(kāi)展中，包括胃癌、結直腸癌、甲狀腺髓樣癌、分化型甲狀腺癌以及食管鱗癌等。它還獲得美國治療卵巢癌、軟組織肉瘤的兩項孤兒藥資格認定，良好的產(chǎn)品特性和巨大的市場(chǎng)潛力讓安羅替尼成為其母公司大舉進(jìn)軍腫瘤市場(chǎng)的旗艦產(chǎn)品。
三線(xiàn)治療人群窄
行業(yè)人士都很關(guān)心安羅替尼的商業(yè)前景，從傳聞的定價(jià)策略每盒7粒售價(jià)6200元來(lái)看，每月治療費用約為16500元。在沒(méi)納入醫保前，這個(gè)費用并不便宜，也高出培美曲塞等進(jìn)口化療藥和其它TKI靶向藥物。為了減少患者經(jīng)濟壓力，公司推出了贈藥政策：購買(mǎi)8盒（可用3個(gè)月）后贈8盒，再買(mǎi)夠8盒后，終身贈藥。對照一下安羅替尼治療9個(gè)多月的總體生存時(shí)間，這個(gè)贈藥方案設計頗為精妙。
對安羅替尼這樣的1.1類(lèi)創(chuàng )新藥給予較高的銷(xiāo)售預測很正常，過(guò)去幾年里無(wú)論是埃克替尼還是阿帕替尼等本土腫瘤創(chuàng )新藥都取得了輝煌業(yè)績(jì)，自然讓醫藥行業(yè)對安羅替尼的商業(yè)回報也充滿(mǎn)想象。其母公司的營(yíng)銷(xiāo)能力很強，不然安羅替尼不會(huì )在上市前就納入中國肺癌治療指南，但它能否達到數10億元人民幣的年銷(xiāo)售額呢？
安羅替尼的首個(gè)適應癥是晚期非小細胞肺癌的三線(xiàn)治療，所謂三線(xiàn)治療藥物在臨床并無(wú)清晰界定，化療、TKI、抗血管生成和腫瘤免疫治療都是直接或間接的競爭對手。雖然肺癌在中國有很高的發(fā)病率，每年新發(fā)NSCLC 50萬(wàn)人，但驅動(dòng)基因陽(yáng)性表達的患者如EGFR、ALK、ROS1都會(huì )選擇相應的靶向藥物，驅動(dòng)基因陰性患者還可以選擇化療和IO免疫治療，抗血管生成治療只是一種選擇。
同時(shí)要考慮的是晚期肺癌患者生存時(shí)間短，如前序治療對體力評分影響較大或者患者經(jīng)濟能力消耗過(guò)大，都會(huì )使得三線(xiàn)治療的目標患者遠遠少于一二線(xiàn)治療：每過(guò)一線(xiàn)治療，患者數可能減少2/3或更多。三線(xiàn)治療患者生存期短，經(jīng)濟負擔能力差，對安羅替尼的成長(cháng)有不小影響。
競品將接連上市
雖然新適應癥如軟組織肉瘤可能很快獲批，但這是一類(lèi)更少見(jiàn)的腫瘤。目前，除了幾家大型腫瘤專(zhuān)科醫院常規有患者，其他醫院誤診和漏診率不低。再加上已有靶向治療藥物、新型化療藥以及腫瘤免疫治療，這個(gè)市場(chǎng)短期內很難給安羅替尼做出明顯貢獻。
安羅替尼真正的機會(huì )在于肺癌的一二線(xiàn)治療，例如部分取代貝伐單抗的市場(chǎng)，或者在高發(fā)的消化道腫瘤尋找機會(huì )。但這些市場(chǎng)高度競爭，化療、靶向藥物和大分子藥物層出不窮，有待安羅替尼后續拿出非常強勁的臨床數據。
至于安羅替尼能否重現埃克替尼或者阿帕替尼的成功業(yè)績(jì)，筆者持一定的保留態(tài)度。埃克替尼誕生在8年前本土新藥極為匱乏的年代，出生伊始就得到政府的大力扶持，它也只做到10億元人民幣的銷(xiāo)售額。阿帕替尼也趕在新藥爆發(fā)潮之前，抓住了消化道腫瘤新藥稀缺的機會(huì )而快速爆發(fā)。
小分子靶向藥的開(kāi)發(fā)門(mén)檻低，核心母環(huán)修修改改就是一個(gè)新藥。從產(chǎn)品生命周期來(lái)看，小分子靶向藥的商業(yè)價(jià)值不如大分子藥物。所以安羅替尼之后還有呋喹替尼、索凡替尼、樂(lè )伐替尼和卡博替尼等同家族多靶點(diǎn)小分子藥物接連上市，其他大量管線(xiàn)中的產(chǎn)品無(wú)法一一列舉，連阿帕替尼也開(kāi)始殺入肺癌領(lǐng)域，還沒(méi)算有十幾個(gè)品種正在摩拳擦掌腫瘤免疫治療。
雖然中國腫瘤患者絕對人數很多，但腫瘤總體治療水平難以快速提升，醫保的資金池更加緊張，不可能讓每個(gè)新藥都成為銷(xiāo)量明星。像安羅替尼這樣的新藥問(wèn)世，能給醫生多一種治療選擇，讓患者多一絲生存希望，這本身就是了不起的成功！
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