作者：秦皇島燕大源達機電科技股份有限公司

       摘要：隨著(zhù)原料藥行業(yè)的競爭日益激烈，各大原料藥生產(chǎn)企業(yè)對于生產(chǎn)的效率、產(chǎn)能等要素的要求不斷提高，而目前傳統生產(chǎn)模式（批次模式）顯然已不能滿(mǎn)足生產(chǎn)需求。本文通過(guò)對連續化生產(chǎn)概念及過(guò)程的闡述，改變傳統生產(chǎn)模式，對工藝設備提出新的技術(shù)要求，為原料藥生產(chǎn)提出更經(jīng)濟更靈活的新方案。同時(shí)，質(zhì)量源于設計，新工藝離不開(kāi)專(zhuān)業(yè)設備及專(zhuān)業(yè)技術(shù)的支持。本文將介紹我公司的幾種連續化生產(chǎn)設備，為推進(jìn)連續化生產(chǎn)的進(jìn)程做出努力。

       關(guān)鍵詞：原料藥；連續化生產(chǎn)

       隨著(zhù)科學(xué)與技術(shù)的長(cháng)足進(jìn)步，連續化生產(chǎn)的概念在各大制造研討會(huì )及各大原料藥生產(chǎn)企業(yè)之間逐步被提及并日漸熟知，此項新的生產(chǎn)模式為藥品生產(chǎn)提供了一個(gè)更高效、更經(jīng)濟、更具柔性的可行性方案。

       一、國內目前原料藥生產(chǎn)模式及弊端

       目前國際流行或者說(shuō)大多數企業(yè)所采用的原料藥生產(chǎn)模式依舊是傳統生產(chǎn)模式即間歇性批次模式（或者說(shuō)是一系列操作的串聯(lián)），在生產(chǎn)過(guò)程中，每個(gè)單元生產(chǎn)結束后都需要進(jìn)行檢測，檢驗合格后方能可以進(jìn)入下個(gè)單元。一個(gè)批次產(chǎn)品從投入到產(chǎn)出所對應的工藝階段及時(shí)間均是高度一致的，一旦某個(gè)環(huán)節檢驗出產(chǎn)品不合格，即將同一批次的所有產(chǎn)品均視同不合格被抽調出來(lái)，進(jìn)行復驗等工作。

       間歇性批次生產(chǎn)模式中每個(gè)單元實(shí)際生產(chǎn)耗時(shí)并不長(cháng)，而大部分時(shí)間主要用于產(chǎn)品周轉與檢驗。為了縮短生產(chǎn)時(shí)間提高效率，大多生產(chǎn)企業(yè)建廠(chǎng)之初采取加大每批次的投放量以減少取樣次數及中間檢驗次數達到縮短時(shí)間提高效率目的，但同時(shí)也帶來(lái)相應的弊端：一是設備體積、重量等越來(lái)越大，變得笨重、不靈活；二是由于投放量的增加，用于周轉的料桶隨之增加，變得數量眾多，堆積在廠(chǎng)房?jì)龋加么罅繌S(chǎng)房空間，降低廠(chǎng)房的利用率；三是增大設備成本、維護、維修、保潔等費用；四是庫存難以預測，更換批次時(shí)間長(cháng)，市場(chǎng)反應慢等。

       二、原料藥生產(chǎn)新趨勢--連續化生產(chǎn)

       如上各種弊端，更多的企業(yè)管理者開(kāi)始思考新方向，是否可以有效地將中間環(huán)節縮短從而減少中間品的占用時(shí)間，或者能否有新的工藝來(lái)完成生產(chǎn)，從而對市場(chǎng)信息做出快速響應，甚至訂單化生產(chǎn)。因而連續化生產(chǎn)模式概念應運而生。

       目前國內海正藥業(yè)、聯(lián)邦制藥及東富龍已經(jīng)在連續生產(chǎn)的道路上前進(jìn)，成為了我國連續制造領(lǐng)域開(kāi)發(fā)的先行者，也充分驗證了原料藥連續化生產(chǎn)的新趨勢。

       北京大學(xué)連續制造研討會(huì )于2016年3月在北京召開(kāi)，它是近年來(lái)連續制造國際專(zhuān)題研討會(huì )中水準之一。Pfizer、Merck、GSK、Novartis、Lily、BMS、Vertex等藥企負責人對連續制造的最新技術(shù)進(jìn)行了交流；美國FDA、歐盟藥監部門(mén)和CFDA監管部門(mén)的審評專(zhuān)家分享了對于連續制造的關(guān)注和思考；了解國內先進(jìn)藥企和藥機制造企業(yè)在先進(jìn)制造技術(shù)上的研究進(jìn)展；行業(yè)同仁們共同討論了對于連續制造的見(jiàn)解、問(wèn)題、甚至是質(zhì)疑。目前連續制造的研究與實(shí)踐已經(jīng)漸漸深入各大藥企。

       三、連續化生產(chǎn)新要求

       連續化生產(chǎn)是指企業(yè)將原材料投入到設備中，按照實(shí)際工藝需求,按順序連續不斷地加工,最后制成終端產(chǎn)品進(jìn)行銷(xiāo)售。連續化生產(chǎn)是依靠現代化的控制方式以及可靠穩定的工藝過(guò)程，來(lái)保證最終的產(chǎn)品品質(zhì)一致性。

       連續化生產(chǎn)工藝相對于傳統批次生產(chǎn)模式，對設備的硬件與軟件均提出一定的技術(shù)要求。

       （一）自動(dòng)化

       原料藥是屬于藥品，關(guān)系到人們的生命安全與健康。為了使藥品的質(zhì)量得到保證，藥品的生產(chǎn)過(guò)程必須符合GMP規范等一系列嚴格的質(zhì)量管理規范。整個(gè)藥品的生產(chǎn)過(guò)程中，需要嚴格、可追溯、并且可驗證的監控，同時(shí)采用輔助手段如在線(xiàn)取樣等，使得整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程始終處于受控狀態(tài)，而這些沒(méi)有自動(dòng)化是達不到的。同時(shí)自動(dòng)化避免了人為干預，對生產(chǎn)的質(zhì)量管理和控制均有極大益處。

       自動(dòng)化不僅包括設備的自動(dòng)化，還包括生產(chǎn)的自動(dòng)化、數據采集的自動(dòng)化、生產(chǎn)管理的自動(dòng)化，這樣才能保證連續化生產(chǎn)的高效、穩定、可靠，產(chǎn)品始終如一。

       （二）密閉性管道安全輸送

       將傳統的單元操作之間的周轉步驟改為密閉管道輸送，使連續化生產(chǎn)在密閉環(huán)境下進(jìn)行，具有衛生、安全優(yōu)勢。

       密閉性管道輸送使產(chǎn)品不會(huì )受到環(huán)境污染以及不同產(chǎn)品的交叉污染，同時(shí)對環(huán)境衛生沒(méi)有威脅，極大的改善了職業(yè)衛生。

       密閉性管道輸送可以隔絕粉塵與環(huán)境的接觸，甚至可以使用惰性氣體進(jìn)行輸送，或者增加靜電檢測及靜電消除裝置，從而大大降低粉塵爆炸的風(fēng)險。

       同時(shí)可以做到系統集成，在一套設備上可完成多道工序。密閉管道輸送使得設備占地面積減小，設備規模也變得緊湊，生產(chǎn)線(xiàn)的安排會(huì )更加合理，空間得到有效利用。

       （三）節能環(huán)保

       科技進(jìn)步的同時(shí)，能源危機蔓延以及環(huán)境污染加劇，節能環(huán)保的呼聲越來(lái)越高。"十二五"規劃指出，制藥工業(yè)作為環(huán)境服務(wù)業(yè)的一個(gè)重要方面，毫不例外地被納入而成為環(huán)保攻堅的重點(diǎn)治理目標。這也將會(huì )是原料藥企業(yè)選擇新型工藝及設備的又一切入點(diǎn)。

       連續化生產(chǎn)工藝將流程縮短，生產(chǎn)設備精巧，設備主要使用潔凈氣源，無(wú)污染且系統耗能低。

       （四）GMP的考量及CIP的應用

       藥品質(zhì)量不僅要符合質(zhì)量管理規范，而且整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程還應符合GMP生產(chǎn)標準。連續化生產(chǎn)減少人為干預，員工通過(guò)觸摸屏操控設備，將更容易降低產(chǎn)品污染的風(fēng)險。此外，連續化生產(chǎn)更容易實(shí)現集中除塵、集中排水，保證生產(chǎn)車(chē)間的潔凈度以及最終產(chǎn)品的品質(zhì)。

       CIP的應用徹底擺脫了設備清洗環(huán)節對操作人員的依賴(lài)，且自動(dòng)化程度高，降低了生產(chǎn)過(guò)程中潛在的質(zhì)量風(fēng)險，同時(shí)解放了原本人工清洗所占用的大量時(shí)間與能源。結合現代的分析技術(shù)以及自動(dòng)化控制系統，根據不同設備的不同結構與動(dòng)作方式最終確立CIP的具體架構，幫助企業(yè)建立可靠的CIP系統。

       四、我公司的連續化生產(chǎn)典型設備簡(jiǎn)介

       （一）正壓、負壓以及正負壓柔和輸送系統

       正壓、負壓以及正負壓柔和輸送系統是目前正在被應用且發(fā)展趨勢好、占地少、成本低的現代化輸送方式。其優(yōu)點(diǎn)是模塊化設計、使用靈活。既可以將多個(gè)位置的粉料輸送到指定位置，也可將指定位置的粉料輸送至多個(gè)位置。它可運用到混合前的進(jìn)料，也可在混合后將粉料輸送至指定位置。此外也可用于壓實(shí)機的進(jìn)料以及包裝機的進(jìn)料等各個(gè)不同生產(chǎn)階段。

       對于輸送中可能遇到不同粉料時(shí)摩擦系數不同、腐蝕程度不同等問(wèn)題，相應的更換不同結構的蝶閥即可保證輸送效率。對于一些特殊的原料藥粉末可以使用惰性氣體輸送，保證粉料品質(zhì)同時(shí)滿(mǎn)足輸送要求。設備清洗維護方便，可集成CIP系統。

       （二）氣動(dòng)混合設備

       氣動(dòng)混合設備進(jìn)料及出料形式多樣，混合效率高，能更好地適應多種生產(chǎn)條件和生產(chǎn)工藝。

       該設備適應連續化生產(chǎn)。混合比例高達1:5000,減少了比例放大的工藝流程。混合粒徑范圍大，0.05-12mm的粉粒體均適用。粉料密度差高達9:1，同時(shí)粉料顆粒破壞小、混合周期短、均勻度高。設備體積利用率高，單批次混合量大，可有效減少產(chǎn)品生產(chǎn)批次數。

       設備配置壓力傳感器、粉塵濃度傳感器及靜電檢測等，限度降低安全隱患。對于特殊粉料，可以使用惰性氣體混合和輸送。

       清洗維護方便，系統附加干洗功能，同時(shí)可集成CIP系統。

       （三）耐磨型金屬蝶閥

       目前在原料藥、乳粉、保健品行業(yè)中，粉料特性多樣，當特殊粉料在輸送過(guò)程中，閥門(mén)往往帶壓操作，閥體磨損非常嚴重，造成密封不嚴閥體泄露，影響設備乃至整個(gè)系統的使用。

       耐磨型金屬蝶閥，在增加耐磨性的同時(shí)保證不破壞粉料顆粒。自產(chǎn)品上市以來(lái)，已成功應用于多種嚴苛環(huán)境下，受到廣大客戶(hù)的高度好評。

       （四）在線(xiàn)計量配料

       在線(xiàn)計量配料技術(shù)在連續化生產(chǎn)工藝中占有很重要的位置。區別于普通模式，在線(xiàn)計量配料系統配料時(shí)間短，稱(chēng)量準確。

       在線(xiàn)計量通常采用減重計量與真空計量方式，已成熟運用于眾多企業(yè)的配料稱(chēng)重系統，能夠很好的適應連續化生產(chǎn)的要求。減重計量的原理是利用粉料帶氣的特性，在粉料流態(tài)化時(shí)進(jìn)行精確計量。而真空計量是在真空條件下進(jìn)行粉料計量充填，并同時(shí)保證無(wú)粉塵飛揚。兩種計量方式各有千秋，能夠更好的適應不同的粉粒物料。

       配料自控系統具備遠程維護功能，能實(shí)時(shí)處理設備問(wèn)題。系統具有實(shí)時(shí)數據庫，可實(shí)現在線(xiàn)數據實(shí)時(shí)上傳、實(shí)時(shí)分析，從而保證產(chǎn)品的最終品質(zhì)。其次，數據庫可為追溯系統提供完整數據。

       （五）粉末設備CIP系統

       CIP系統是生產(chǎn)工藝終端的一個(gè)質(zhì)量控制點(diǎn)。粉末設備CIP系統有別于普通液體設備CIP系統，其程序復雜、清洗點(diǎn)及控制點(diǎn)多，清洗方式、壓力、水溫等均需根據實(shí)際設備配置。同時(shí)，CIP設備中的閥類(lèi)、密封類(lèi)型及材質(zhì)選擇等也是重中之重。此外，CIP系統應包括自檢，提示系統中某個(gè)部件應當更換，并在部件更換后，自檢確認部件是否達到原安裝要求。

       綜上，安全、可靠、成熟的CIP系統需要自控工程師對生產(chǎn)清洗工藝深入理解、工作環(huán)境深刻認識、控制系統使用嫻熟。這樣才能最終確保整個(gè)CIP系統的有效運行。

       （六）自控系統

       成熟的自控系統來(lái)源于設計，更離不開(kāi)多年實(shí)際生產(chǎn)經(jīng)驗的總結。隨著(zhù)科學(xué)與技術(shù)的進(jìn)步，伺服技術(shù)、RFID技術(shù)、PROFINET通信技術(shù)、數據庫技術(shù)等均已成熟運用于自控系統。優(yōu)秀的遠程監控及維護功能更大大的方便了現代化企業(yè)的管理與運行。自控工程師能夠結合實(shí)際的連續化生產(chǎn)工藝，更好的優(yōu)化系統設計，最終整體提高企業(yè)的生產(chǎn)效率。

       五、結束語(yǔ)

       連續化生產(chǎn)是原料藥生產(chǎn)的新趨勢。

       隨著(zhù)制藥行業(yè)標準與質(zhì)量規范的日趨完善，大數據時(shí)代的到來(lái)，原料藥企業(yè)必將迎來(lái)新的變革，連續化生產(chǎn)的優(yōu)勢將更加明顯。這就同時(shí)對各設備制造企業(yè)提出新的機遇與挑戰。新趨勢召喚我們在提高產(chǎn)品質(zhì)量、提高技術(shù)的道路上共同前進(jìn)，為推進(jìn)連續化生產(chǎn)的進(jìn)程做出努力，最終推動(dòng)原料藥生產(chǎn)甚至中國制藥工業(yè)更高、更快的發(fā)展！