目前新藥的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足患者的需求，艱難的新藥發(fā)現(xiàn)過程、漫長的臨床研究試驗(yàn)以及嚴(yán)格的審評(píng)制度使得新藥從立項(xiàng)到上市經(jīng)歷種種挑戰(zhàn)，10億美元+10年時(shí)間真觀地表達(dá)了新藥上市的不易，本文就新藥的研發(fā)階段、新藥上市難度等進(jìn)行了簡要概述。

       ? 新藥的研發(fā)-上市歷程

       一種新藥從最初的立項(xiàng)開始到獲得上市批準(zhǔn)需要經(jīng)過多種程序，大致可分為臨床前研究、新藥臨床試驗(yàn)審批（Investigational New Drug，IND）、臨床試驗(yàn)和新藥上市審批（New Drug Application，NDA），而當(dāng)上市申請(qǐng)通過后企業(yè)還要繼續(xù)進(jìn)行跟蹤研究以評(píng)價(jià)藥物的長期療效及副作用，即上市后的新藥也有撤市的風(fēng)險(xiǎn)。

       • 臨床前研究

       藥物靶點(diǎn)的確認(rèn)是臨床前研究的第一步，靶點(diǎn)的確認(rèn)需要基于疾病進(jìn)行大量的文獻(xiàn)調(diào)研和生物信息分析才能得到，受體/離子通道、酶、激素、DNA、RNA，細(xì)胞核受體以及尚未確定的生物學(xué)實(shí)體都可能成為藥物靶點(diǎn)。藥物靶點(diǎn)確認(rèn)時(shí)相關(guān)專利的研究也是不容忽視的，有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表示自2005年到2011年間由于專利問題而導(dǎo)致新藥上市失敗的風(fēng)險(xiǎn)在逐年增加。

       靶點(diǎn)確認(rèn)后會(huì)采用隨機(jī)或理性設(shè)計(jì)的方法，從龐大的化合物數(shù)據(jù)庫中篩選出對(duì)靶標(biāo)具有活性的化合物"hit"，這項(xiàng)工作通常采用虛擬篩選的方式完成。由"hit"得到的這些化合物也被稱為先導(dǎo)化合物，眾多的先導(dǎo)化合物會(huì)進(jìn)行體外或細(xì)胞層面的實(shí)驗(yàn)，進(jìn)行初步的生物活性、藥代動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)等的篩選得到候選藥物。

       其后就是使用候選藥物進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)和藥物生產(chǎn)。動(dòng)物試驗(yàn)是以評(píng)估藥物的藥理和毒理作用，以及藥物的吸收、分布、代謝和排泄情況（Absorption, Distribution, Metabolism, Elimination, ADME）。藥物生產(chǎn)主要是進(jìn)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性等研究（Chemical, Manufacturing, Control, CMC）。

       • IND申請(qǐng)

       當(dāng)藥物候選物經(jīng)過上述的一系列研究而存活下來后就可以進(jìn)行申請(qǐng)進(jìn)行IND申請(qǐng)，審批通過后才能開始進(jìn)行臨床試驗(yàn)。一般情況下IND申請(qǐng)應(yīng)包括的信息有：動(dòng)物藥理/毒理研究、CMC資料和臨床試驗(yàn)方案和研究員信息。

       • 臨床試驗(yàn)

       藥物IND審批通過后就可以開展臨床試驗(yàn)，傳統(tǒng)意義上將臨床試驗(yàn)分為I、II、III期以及IV期研究（上市后跟蹤試驗(yàn)研究），臨床試驗(yàn)在資金或時(shí)間消耗上均占整個(gè)新藥開發(fā)的70%左右，是決定新藥上市是否成功的關(guān)鍵階段。

       I期臨床試驗(yàn)以評(píng)估藥物的安全性和藥物代謝動(dòng)力學(xué)為目的，通常在小規(guī)模內(nèi)（20-80人）的健康志愿者中進(jìn)行試驗(yàn)。I期臨床試驗(yàn)結(jié)果可以讓研究人員短時(shí)間內(nèi)評(píng)估研發(fā)管線的潛在失敗率、定義具有生物活性和**的標(biāo)志物及為藥物活性提供早期證據(jù)，此外通過對(duì)藥物的安全性、耐受性和劑量的研究獲得藥物劑量。

       II期臨床試驗(yàn)，又被稱為探索性臨床試驗(yàn)，是在I期臨床試驗(yàn)得出的藥物劑量的基礎(chǔ)上以評(píng)估藥物有效性及安全性為目的，研究藥物發(fā)揮效用的劑量范圍（和最小劑量）和藥物的副作用及風(fēng)險(xiǎn)，參與試驗(yàn)的患者數(shù)量從幾十到幾百不等。II期臨床試驗(yàn)是I期臨床試驗(yàn)的后續(xù)研究，同時(shí)為后期的III期臨床試驗(yàn)提供初步的有效性、安全性數(shù)據(jù)，起承上啟下的作用。

       III期臨床試驗(yàn)是對(duì)藥物長期安全性和有效性的論證性研究，是新藥臨床研究階段的關(guān)鍵性試驗(yàn)，決定新藥是否可以上市。III期臨床試驗(yàn)的患者范圍更大，從幾百人到幾千人不等，采用多中心臨床試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)價(jià)藥物有效性和安全性、新藥的受益/風(fēng)險(xiǎn)比，同時(shí)為藥物申報(bào)注冊、藥品說明書和醫(yī)生處方提價(jià)充分?jǐn)?shù)據(jù)。

       • NDA審批

       臨床試驗(yàn)結(jié)束后，藥物申請(qǐng)者可向FDA或CFDA提交一份NDA申請(qǐng)上市。NDA申報(bào)資料包括行政和法規(guī)信息、概述（藥物質(zhì)量非臨床、臨床試驗(yàn)的高度概括）、藥品質(zhì)量詳述、非臨床研究報(bào)告和臨床研究報(bào)告。NDA審查包含初步審查和和實(shí)質(zhì)審評(píng)，初步審查主要為材料準(zhǔn)備方面的審查，實(shí)質(zhì)審評(píng)包括材料審評(píng)和現(xiàn)場檢查，NDA審批通過后藥物既可進(jìn)行上市銷售。

       ? 新藥上市困難

       自1983年到現(xiàn)今新藥申請(qǐng)的數(shù)量一直處于一種波動(dòng)的狀態(tài)，多數(shù)人認(rèn)為基因組學(xué)和新技術(shù)的發(fā)現(xiàn)還沒用完全應(yīng)用于新藥研發(fā)上，的確這需要花費(fèi)10-15年甚至更多的時(shí)間。如果基因組學(xué)和新技術(shù)在靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)階段發(fā)揮充分作用，那么將可能會(huì)縮小篩選范圍而增加成功率。當(dāng)然藥企的并購和收購活動(dòng)也會(huì)減少候選藥物的數(shù)量，但主要的原因還應(yīng)該是大部分容易研發(fā)的藥物已經(jīng)開發(fā)怠盡，藥企不得不向著更為困難的疾病領(lǐng)域前進(jìn)，由此新藥研發(fā)的成本正在逐漸增加。

       • 研發(fā)成本

       統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，自1995年到2002年間新藥研發(fā)的花費(fèi)特別是臨床研究方面正在急劇增加。大多數(shù)人們新藥研發(fā)上市的投入介于8-17億美元，一般認(rèn)為10億美元，當(dāng)然有花費(fèi)很低的新藥（患者較少的孤兒藥），也有花費(fèi)高的新藥（研發(fā)過程曲折、患者基數(shù)大、臨床試驗(yàn)投入高）。隨著供藥企選擇的疾病領(lǐng)域變窄，新藥研發(fā)過程將會(huì)越來越來困難，投入將會(huì)越來越高。

       • 失敗率

       制藥公司的研發(fā)管線中一般包含多種候選藥物，一方面是因?yàn)樾滤幯邪l(fā)不同階段所需時(shí)間過長，另一方面是因?yàn)閺男滤幜㈨?xiàng)到上市的失敗率需要以量取勝。新藥從立項(xiàng)到FDA批準(zhǔn)需要10年的時(shí)間，而從最初的20個(gè)候選藥物中僅有2個(gè)或者更低可以獲批上市，漫長的時(shí)間和較高的失敗率使得藥企不得不多管齊下。有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表示近年來處于新藥發(fā)現(xiàn)階段的藥物數(shù)量明顯增加，但相比情況下FDA批準(zhǔn)的新藥數(shù)量卻只是趨于平緩或下降。

       科學(xué)技術(shù)的發(fā)展會(huì)增加幾乎所有層面的成功率，然而在新藥研發(fā)中卻不適用。藥企不得不面對(duì)這樣的現(xiàn)實(shí)，科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步并不能提高對(duì)潛在候選藥物的篩選能力，相反的是與以前相比這個(gè)比率正在降低。根據(jù)2006年統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)，臨床I期的成功率僅為8%，而在此15年前為14%；對(duì)于昂貴的III期臨床失敗率為50%，相比10年前僅為20%，當(dāng)然這可能與目前人們的期待太高、想獲得更多的數(shù)據(jù)、更快的上市以及正在增加的研發(fā)難度有關(guān)。

       ? 縮短新藥上市的努力

       要想加快新藥上市時(shí)間，基礎(chǔ)研究的投入是必不可少的，基礎(chǔ)研究的進(jìn)步會(huì)增加研發(fā)過程的可預(yù)測性?；A(chǔ)領(lǐng)域的突破將是設(shè)計(jì)治療策略的第一準(zhǔn)則，但這并不是一朝一夕的事情，而是需要數(shù)十年才能完成的。目前而言，一方面可以根據(jù)以往的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，以醫(yī)療數(shù)據(jù)支持靶點(diǎn)確定、臨床前研究和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)少走彎路，從而縮短新藥研發(fā)到NDA的周期；另一方面來自于職能部門的支持，縮短審批時(shí)間。

       • 醫(yī)療數(shù)據(jù)的應(yīng)用

       信息爆炸產(chǎn)生了海量數(shù)據(jù)，人類基因組計(jì)劃的完成使人們更好的理解疾病機(jī)理，為新藥靶點(diǎn)的確認(rèn)提供了數(shù)據(jù)支持，完善的數(shù)據(jù)庫也可以加快先導(dǎo)化合物的虛擬模擬與篩選。

       新藥臨床試驗(yàn)一真是藥物研發(fā)成本的研究階段，對(duì)以往臨床數(shù)據(jù)收集可以在一定程度上指導(dǎo)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。合理的臨床試驗(yàn)可以在研發(fā)早期就發(fā)現(xiàn)候選藥物的潛力，對(duì)注定失敗的候選藥物放棄以節(jié)約成本。優(yōu)化試驗(yàn)方案，采用不同給藥劑量與給藥時(shí)間可以降低藥物的副作用，增加藥物安全性以及獲批成功率。

       • 職能部門的支持

       以FDA為例，其先后推出四種審批認(rèn)定以加速新藥上市，包括優(yōu)先審評(píng)（Priority Reviews）、加速審批（Accelerated Approval）、快速通道（Fast-track）和突破性療法（Breakthrough Therapies）。

       1）優(yōu)先審評(píng)是指對(duì)那些與疾病現(xiàn)行療法相比在治療、診斷或預(yù)防方面有顯著改善的藥物申報(bào)，給予優(yōu)先評(píng)審。與標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)10個(gè)月周期相比，優(yōu)先審評(píng)為6個(gè)月，獲得優(yōu)先審評(píng)資格并不會(huì)降低對(duì)該新藥的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)要求，也不會(huì)加速其臨床試驗(yàn)。

       2）加速審批允許用于未滿足醫(yī)療需求的嚴(yán)重疾病藥物，其臨床試驗(yàn)可以利用替代終點(diǎn)或中期臨床終點(diǎn)加快審批，可以大大節(jié)省藥物審批時(shí)間。

       3）快速通道是指對(duì)治療嚴(yán)重疾病和填補(bǔ)尚未滿足醫(yī)療需求藥物的一種加快審查的方式，其目的是使患者盡早獲得重要新藥，需要企業(yè)自行申請(qǐng)。獲得快速通道資格的藥物將會(huì)和FDA審評(píng)專家有更多的交流，只做需要做的實(shí)驗(yàn)且保證藥物有足夠的數(shù)據(jù)支持，使得藥物盡快審批通過。

       4）突破性療法是對(duì)那些具有良好初期臨床數(shù)據(jù)并可能在重要臨床終點(diǎn)上比現(xiàn)有療法有實(shí)質(zhì)性改善的藥物，加快開發(fā)和審批。藥物一旦獲得突破性療法認(rèn)定，將獲得所有快速批準(zhǔn)的政策優(yōu)惠，同時(shí)從I期臨床開始就會(huì)獲得FDA更高級(jí)別審評(píng)團(tuán)隊(duì)的強(qiáng)化指導(dǎo)。

       參考來源：

       1. The Process of New Drug Discovery and Development（文中未注明圖片均來自于此）；

       2. ADC新藥獲突破性療法認(rèn)定，F(xiàn)DA特殊審批為哪般？

       作者簡介：知行，生物化工碩士，從事細(xì)胞培養(yǎng)方面的研究。工作之余密切關(guān)注國內(nèi)外醫(yī)藥行業(yè)動(dòng)態(tài)以及研究進(jìn)展，用簡單的語言講述不簡單的未來，一個(gè)不斷前行的醫(yī)藥人。