一． 胰高糖素樣肽-1（GLP-1）屬于腸促胰島素家族，其分泌受進(jìn)食活動(dòng)調(diào)節(jié)，具有血糖濃度依賴(lài)性降糖效應(yīng)。GLP-1 受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）能模擬 GLP-1 生理作用，延長(zhǎng)作用時(shí)間。GLP-1和葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽（GIP）是兩種主要的腸促胰島素，其中前者在2型糖尿病患者（甚至是糖耐量受損人群）中分泌明顯減少，因而成為重要的治療靶標(biāo)。對(duì)GLP-1生理作用的研究顯示，其不僅可增強(qiáng)β細(xì)胞反應(yīng)，還能通過(guò)作用于α細(xì)胞減少胰高血糖素分泌，進(jìn)而減少肝糖輸出，以及作用于進(jìn)食中樞和胃，抑制食欲并減緩胃排空，從而降低β細(xì)胞負(fù)荷等。

       二． 目前5個(gè)GLP-1受體激動(dòng)劑已獲CFDA批準(zhǔn)上市，包括百泌達(dá)(艾塞那肽)和百達(dá)揚(yáng)(艾塞那肽微球)、諾和諾德的諾和力(利拉魯肽)、賽諾菲的利時(shí)敏(利司那肽)、以及上海仁會(huì)生物的誼生泰(貝那魯肽)。度拉糖肽（Dulaglutide）、索馬魯肽（Semaglutide）正在上市申請(qǐng)中。阿必魯肽（Albiglutide）正在臨床試驗(yàn)中。

       三． 參照IMS數(shù)據(jù)，GLP-1受體激動(dòng)劑2016年全球市場(chǎng)銷(xiāo)售額達(dá)69.22億美元， 占據(jù)糖尿病用藥整體市場(chǎng)近10%的份額；2012-2016復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)29.78%，遠(yuǎn)高于糖尿病用藥市場(chǎng)14.67%的整體增速。其中，一周一次的長(zhǎng)效GLP-1制劑憑借其更優(yōu)的臨床效果與患者依從性，在整個(gè)GLP-1激動(dòng)劑的市場(chǎng)份額占比由2011 年的31%提升到2016年的42%。 2010年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)有1.14億糖尿病患者，參照IMS數(shù)據(jù)，2016年中國(guó)糖尿病用藥銷(xiāo)售額達(dá)216億人民幣，市場(chǎng)龐大。更多糖尿病數(shù)據(jù)可以參考IDF2017。

       四．國(guó)產(chǎn)在研GLP-1新藥

       1.聚乙二醇洛塞那肽注射液：

       XX公司開(kāi)發(fā)的一款長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑，一周一次。代號(hào)：PEX-168，是在Exenatide的基礎(chǔ)上進(jìn)行氨基酸的改造和經(jīng)聚乙二醇（PEG）化修飾而成的降糖藥物。于2017年12月向CFDA遞交了上市申請(qǐng)。有外部資助資助部門(mén)：重大新藥創(chuàng)制重大專(zhuān)項(xiàng)實(shí)施管理辦公室項(xiàng)目名稱(chēng)：國(guó)家1.1類(lèi)長(zhǎng)效降糖新藥PEX168臨床研究。

       PEX-168項(xiàng)目在2016年9月正式?jīng)Q定進(jìn)行全面的自查和整改。該項(xiàng)目資料數(shù)據(jù)量大，在時(shí)間緊張的情況下，臨床團(tuán)隊(duì)緊密合作、加班加點(diǎn)，放棄節(jié)假日休息的時(shí)間，終于在保證質(zhì)量的前提下，經(jīng)過(guò)一年多的"奮戰(zhàn)"，在2017年10月完成NDA立項(xiàng)申報(bào)。

       2.XX公司還有另一款諾利糖肽注射液(HS20004)在開(kāi)發(fā)中，相關(guān)專(zhuān)利：GLP-1類(lèi)似物的衍生物或其可藥用鹽和用途。每日一次，在利拉魯肽基礎(chǔ)上改進(jìn)。

       3.蘇帕魯肽：

       昆藥集團(tuán)控股的銀諾醫(yī)藥開(kāi)發(fā)的一種用基因工程重組蛋白技術(shù)制作生產(chǎn)的創(chuàng)新生物藥，是胰高血糖樣肽-1（GLP-1）受體的激動(dòng)劑，查詢(xún)專(zhuān)利，本品為長(zhǎng)效GLP-1融合蛋白。 蘇帕魯肽于2017年11月22日向CFDA提了交臨床試驗(yàn)（IND）申請(qǐng)，并已獲得受理通知書(shū)。 截至 2017年 11 月，銀諾醫(yī)藥對(duì)該新藥已投入研發(fā)費(fèi)用約5,700萬(wàn)元。產(chǎn)品未來(lái)商品名定為達(dá)必剛（Diabegone），很有寓意。

       4.Exendin-4融合蛋白，JY09：

       來(lái)自北京東方百泰生物/北京精益泰翔。資助部門(mén)：中華人民共和國(guó)科學(xué)技術(shù)部，項(xiàng)目名稱(chēng)："重大新藥創(chuàng)制"科技重大專(zhuān)項(xiàng)。評(píng)價(jià)JY09單次滴定給藥在健康志愿者中的安全性、耐受性和PK/PD的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅰ期臨床試驗(yàn)，Ⅱ型糖尿病，正在開(kāi)展中。相關(guān)專(zhuān)利：一種Exendin-4及其類(lèi)似物融合蛋白，CN101891823B。

       5.重組胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑注射液：

       來(lái)自石藥中奇。重組胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑注射液與凍干重組胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑人體藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)比臨床試驗(yàn)(CTR20160901)I期臨床已在2017年1月份結(jié)束。主要目的：比較男性健康成年受試者單次皮下注射相同劑量rE-4注射液和凍干rE-4后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，判斷石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司研發(fā)的兩種制劑是否生物等效。

       目前正在開(kāi)展重組胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑注射液治療中國(guó)2型糖尿病患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心、Ⅲ期臨床研究。用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，適用于單用****、磺酰脲類(lèi)，以及****合用磺脲類(lèi)，血糖仍控制不佳的患者。

       終點(diǎn)指標(biāo)：

       6. CJC-1134-PC：

       來(lái)自常山生化/ 常山凱捷健生物。CJC-1134-PC 多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照II期臨床研究在2型糖尿病患者中的安全性、有效性及藥代動(dòng)力學(xué)正在招募中。

       主要目的：評(píng)價(jià)在****單藥治療后血糖控制不佳的2型糖尿病患者中CJC-1134-PC注射液每周給藥1次、連續(xù)16周的安全性/耐受性與有效性。

       早在2012年11月常山藥業(yè)與ConjuChem LLC于簽署合作協(xié)議，雙方共同成立中外合資公司"常山凱捷健生物技術(shù)藥物研發(fā)有限公司"，將ConjuChem LLC擁有的用重組人血白蛋白作為藥物載體的藥物結(jié)合偶合物(DAC)技術(shù)平臺(tái)，及以該技術(shù)開(kāi)發(fā)的在研產(chǎn)品長(zhǎng)效治療糖尿病藥物CJC-1134-PC（PC-DAC:Exendin-4）和胰島素修飾物在研產(chǎn)品的所有權(quán)轉(zhuǎn)移到中國(guó)及亞太地區(qū)，與常山久康組建合資公司以完成新藥的研發(fā)。CJC-1134-PC主要是將母體化合物艾塞那肽進(jìn)行修飾，然后再與重組人血白蛋白（rHA）結(jié)合。

       7. PB-119注射液（聚乙二醇化艾塞那肽注射液）：

       本品來(lái)自派格生物醫(yī)藥。國(guó)內(nèi)I期臨床在2016-11-01結(jié)束。沒(méi)有看到II期臨床登記。2017年7月PegBio完成2000萬(wàn)美元E輪融資，由天士力領(lǐng)投。其此前表示降糖水平優(yōu)于國(guó)內(nèi)首個(gè)上市的短效GLP-1藥物百泌達(dá)。

       PB-119獲得重大新藥創(chuàng)制科技重大專(zhuān)項(xiàng)"十三五"第一批課題項(xiàng)目立項(xiàng)，得到國(guó)家專(zhuān)項(xiàng)資金共計(jì)1500多萬(wàn)元的支持。

       8.貝那魯肽，重組人胰高血糖素類(lèi)多肽-1（7-36）注射液：

       來(lái)自仁會(huì)生物。2017年2月，公司貝那魯肽注射液實(shí)現(xiàn)第一筆銷(xiāo)售。一天三針，2017上半年銷(xiāo)售656萬(wàn)元。預(yù)計(jì)全年過(guò)千萬(wàn)！

       CDE，《2016年度藥品審評(píng)報(bào)告》中這么描述：貝那魯肽注射液為我國(guó)自主研發(fā)的首個(gè)胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類(lèi)似物，其氨基酸序列與人體內(nèi)GLP-1相同，具有葡萄糖濃度依賴(lài)的促胰島素分泌作用，并且誘導(dǎo)細(xì)胞分化，抑制胰高血糖素釋放、胃排空和攝食沖動(dòng)，提高對(duì)胰島素受體的敏感性。該藥品可顯著改善2型糖尿病患者的糖控制，提高糖化血紅蛋白的達(dá)標(biāo)率，將滿足我國(guó)2型糖尿病患者對(duì)此類(lèi)藥品的可及性。

       9. 聚乙二醇化促胰島素分泌肽類(lèi)似物注射液：

       來(lái)自重慶富進(jìn)生物。為魯南制藥，山東新時(shí)代控股子公司。派格那肽 PEGEXEDIME。相關(guān)專(zhuān)利：促胰島素分泌肽類(lèi)似物同源二聚體及其用途，CN101993485B。目前未查詢(xún)到臨床開(kāi)展，2016年獲得的臨床批件。

       此外，公司開(kāi)發(fā)的甘精胰島素注射液正在三期臨床中。

       10. 艾塞那肽腸溶片：

       來(lái)自上海藍(lán)心醫(yī)藥科技，目前是安博生物(Ambrx)子公司。在2016年9月拿到臨床批件，同樣還未登記臨床。

       口服GLP-1類(lèi)似物，相關(guān)專(zhuān)利：一種給藥組合物及其制備和使用方法，CN102100912B等。本發(fā)明提供了一種用于藥物傳遞的給藥組合物及其制備和使用方法。給藥組合物包括載有有效劑量治療組分、吸收促進(jìn)劑、藥用輔料和含有生物黏附聚合物的生物黏附層的固體制劑，還包括可選的防滲透或半滲透包衣層，以使制劑中的治療組分和吸收促進(jìn)劑具有單向釋放能力。本發(fā)明的給藥組合物能促進(jìn)難吸收藥物的吸收，提高生物利用率，調(diào)節(jié)藥代動(dòng)力學(xué)特征，提高藥物吸收效率，而且制劑價(jià)格低廉，相對(duì)容易生產(chǎn)。

       11.特殊列入,重組抗人GLP-1受體人源化單克隆抗體注射液- Glutazumab（格魯塔株單抗）：

       來(lái)自杭州鴻運(yùn)華寧。

       2016年4月，鴻運(yùn)華寧"重組抗人GLP-1受體人源化單克隆抗體注射液"（代號(hào)：GMA102）在澳大利亞啟動(dòng)目標(biāo)適應(yīng)癥為2型糖尿病的I期臨床試驗(yàn)。其作用機(jī)理主要通過(guò)和人體細(xì)胞表面的GLP-1R相結(jié)合來(lái)激活細(xì)胞內(nèi)該受體的下游信號(hào)通路，調(diào)節(jié)和影響不同臟器中與人體糖代謝相關(guān)的各項(xiàng)功能，促進(jìn)人體細(xì)胞糖代謝，降低血糖。

       目前正在澳洲開(kāi)展二期臨床。其他詳見(jiàn)IDF2017，鴻運(yùn)華寧poster：A phase I study to investigate the safety, tolerability and pharmacokinetics of a biased GLP-1R antibody Glutazumab。

       12. 注射用重組艾塞那肽-人血清白蛋白融合蛋白(酵母菌)：

       本品為1類(lèi)生物藥，來(lái)自浙江華陽(yáng)藥業(yè)，將2個(gè)串聯(lián)的艾塞那肽和白蛋白在酵母菌中共同表達(dá)從而得到的新型融合蛋白(E2HSA)。2016年11月獲批臨床。

       依據(jù)公司對(duì)生產(chǎn)成本、研發(fā)成本的測(cè)算，每份E2HSA制劑暫定未來(lái)出廠價(jià)150元，毛利率達(dá)70%；其中成產(chǎn)成本主要包括耗材（含培養(yǎng)基、包裝盒、針筒等）、人工工資、折舊、水電汽費(fèi)用、廣告費(fèi)用等五方面，耗材的單位成本約每份制劑4.6元。

       13. $貝達(dá)藥業(yè) sz300558$ 新型降糖藥BPI-3016注射液屬于胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）長(zhǎng)效類(lèi)似物。2017年3月獲批臨床。

       14.其他國(guó)內(nèi)申報(bào)的品種除國(guó)外原研GLP-1相關(guān)藥物外，還有有艾塞那肽注射液/微球仿制藥（長(zhǎng)春高新-長(zhǎng)春百益，山東綠葉，深圳翰宇，陜西麥科奧特，山東齊魯，成都圣諾，九源基因等）；利拉魯肽注射液仿制藥（華東醫(yī)藥-九源基因，東陽(yáng)光，正大天晴，深圳翰宇，重慶派金）等。

       早在2014年，通化東寶委托蘇州眾合生物（君實(shí)子公司）開(kāi)發(fā)GLP-1融合蛋白，Dulaglutide生物仿制藥（GLP-1-Fc融合蛋白藥物（UBP1311）），沒(méi)有后續(xù)。

       作者簡(jiǎn)介：HEROIV，關(guān)注藥物研發(fā)，投融資進(jìn)展。