近日，CDE（國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心）發(fā)布了第二十八批擬納入優(yōu)先審評程序藥品注冊申請的公示名單，4個(gè)抗PD-1單抗產(chǎn)品赫然在列，包括恒瑞醫藥的注射用卡瑞利珠單抗（SHR-1210）、君實(shí)生物的特瑞普利單抗注射液（JS001）、信達生物的信迪利單抗注射液（IBI308）和唯一一款來(lái)自外籍默沙東的帕博利珠單抗注射液（Keytruda），登上這批優(yōu)先審評“榮譽(yù)榜”的入選理由為“與現有治療手段相比具有明顯治療優(yōu)勢”。
CDE方面表示：“一旦獲得優(yōu)先審評資格，將在技術(shù)審評、藥品檢驗、生產(chǎn)現場(chǎng)核查、臨床核查等各個(gè)環(huán)節予以?xún)?yōu)先。”業(yè)內普遍預計，這些備受期待的重磅品種有望于今年內陸續獲批上市，填補中國市場(chǎng)的空白。
顯而易見(jiàn)，恒瑞醫藥、君實(shí)生物、信達生物都成為PD-1抗體的第一梯隊，三家不分伯仲，處于貼身肉搏的激烈競爭中。其中“A股藥王”恒瑞一直在抗腫瘤領(lǐng)域深耕不輟，是國內知名的抗腫瘤產(chǎn)研銷(xiāo)結合的供應商，擔任國家抗腫瘤藥技術(shù)創(chuàng )新產(chǎn)學(xué)研聯(lián)盟牽頭單位，并建有國家靶向藥物工程技術(shù)研究中心。最新數據顯示其去市值已逼近2500億，增長(cháng)勢頭迅猛。
其實(shí)恒瑞去年市值已突破2000億，當之無(wú)愧地成為醫藥“市值一哥”。4月28日，恒瑞醫藥公布了2018年第一季度財務(wù)報表，不論從總資產(chǎn)還是同比營(yíng)業(yè)收入都比2017年有所增長(cháng)，分別是4.78%和21.70%。恒瑞2017年年報顯示，全年營(yíng)業(yè)收入138.36億元（+24.72%），歸屬于上市公司股東的凈利潤為32.17億元（+24.25%），扣非凈利潤為31.01億元（+19.76%）。
資料顯示，恒瑞主營(yíng)主要產(chǎn)品涵蓋抗腫瘤藥、手術(shù)**類(lèi)用藥、特殊輸液、造影劑、心血管藥等眾多領(lǐng)域，但抗腫瘤藥依然占據利潤大頭，成為所有業(yè)務(wù)中毛利的支柱板塊。
在恒瑞抗腫瘤藥中，熱度持續走高的抗PD-1和抗PD-L1抗體也被列為企業(yè)重點(diǎn)發(fā)展對象。首先發(fā)展PD-1/PD-L1單抗符合腫瘤制藥巨頭的定位，其次作為市值一哥，有足夠的財力支撐耗資巨大的新藥研發(fā)，最后抗體藥等生物藥是全球藥企爭搶的戰略高地，已是時(shí)代發(fā)展趨勢，所以A股醫藥龍頭的恒瑞自然要與時(shí)俱進(jìn)、緊跟潮流。
能看到，近兩年伴隨生物技術(shù)的顛覆性革命創(chuàng )新，各類(lèi)生物大分子藥物特別是抗體類(lèi)藥物的研發(fā)已經(jīng)成為全球熱點(diǎn)，新型抗體藥物如抗體偶聯(lián)物、雙特異性抗體、納米抗體、腫瘤免疫療法等都是抗體藥物研發(fā)的新趨勢。PD-1/PD-L1等單抗藥物具有靶向性強、特異性高和毒副作用低等優(yōu)點(diǎn)，因此在抗腫瘤、 自身免疫、心血管和神經(jīng)系統疾病等領(lǐng)域具有無(wú)限廣闊的應用前景。
據Evaluatepharma 數據，目前抗體藥物占整個(gè)生物技術(shù)藥物市場(chǎng)份額 40%左右，并且市場(chǎng)份額還在繼續增長(cháng)，預計到 2022 年全球抗體藥物的銷(xiāo)售額將達到 1708 億美元，在生物技術(shù)藥中的比例將上升至 52%。
而在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，PD-1/PD-L1抑制劑市場(chǎng)前景也非常廣闊。據Research and Markets報告顯示，2025年P(guān)D-1/PD-L1抑制劑將以23.4%的年均復合率增長(cháng)，預計峰值能達到350億美元，正是龐大的市場(chǎng)吸引恒瑞等企業(yè)紛紛加入PD-1/PD-L1單抗開(kāi)發(fā)行列。
恒瑞的PD-1抗體最知名的莫過(guò)于SHR-1210（卡瑞利珠單抗），據報道2017年3月，在WHO公布的第77期藥物信息目錄中，恒瑞的PD-1單抗被收錄其中，非專(zhuān)利藥物名（INN）為“Camrelizumab SHR-1210”。恒瑞PD-1單抗成為繼康弘藥業(yè)的第2個(gè)獲得WHO 非專(zhuān)利藥物名的國產(chǎn)生物藥，同時(shí)也是首個(gè)獲得WHO非專(zhuān)利藥物名的國產(chǎn)抗體藥物。
目前SHR-1210最快進(jìn)展是在非小細胞肺癌、食管癌中開(kāi)展臨床三期，在肝細胞癌、霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、鼻咽癌等方面也在進(jìn)行相應臨床，可見(jiàn)適應癥也十分廣泛。2015年，恒瑞還將SHR-1210有償許可給美國Incyte公司，總金額達7.95億美元。
然而事情進(jìn)展并不順利，Incyte在隨后的臨床實(shí)驗中，發(fā)現SHR-1210與一種獨特而溫和的副作用——1級和2級的血管瘤（一種小的非癌性的血管皮膚增生）有關(guān)，該結果還發(fā)布在《Phase I study of the anti-PD-1 antibody SHR-1210 in patients with advanced solid tumors》文章中，文章公布58名患者不良反應情況，有79.3%的受試者出現反應性毛細血管瘤癥狀，為此Incyte不得不遺憾地中斷SHR-1210的繼續實(shí)驗，并轉向新的合作伙伴MacroGenics，與MacroGenics達成9億美元的PD-1抗體制劑的新協(xié)議。
雖然SHR-1210在海外遭遇些許挫折，但并未影響其在國內PD-1抗體的領(lǐng)先地位，目前仍在多個(gè)癌種中進(jìn)行受試者招募與臨床試驗，迄今為止，恒瑞已經(jīng)為PD-1投入11.2億元左右資金。
除了SHR-1210，在抗PD-L1藥物方面，恒瑞還自主研發(fā)了SHR-1316。2017年12月14日，公司發(fā)公告，稱(chēng)人源化抗 PD-L1單抗SHR-1316注射液已獲CFDA批準進(jìn)行臨床試驗，同樣用于惡性腫瘤的治療。截止當時(shí)，恒瑞在SHR-1316注射液研發(fā)上已投入約3400萬(wàn)元。
外界評價(jià)，恒瑞的PD-1/PD-L1抗體研發(fā)顯示出公司在生物藥與類(lèi)似物領(lǐng)域的全新布局，恒瑞不僅是“市值一”，還是“研發(fā)一哥”，在國內臨床試驗管理以及腫瘤產(chǎn)品線(xiàn)商業(yè)化方面的一流實(shí)力，定會(huì )讓抗體藥的全球競技場(chǎng)變得更加熱鬧非凡。
實(shí)際上，貝伐單抗生物類(lèi)似物近年來(lái)也成為各大藥企激烈角逐的對象。貝伐單抗由羅氏子公司基因泰克等企業(yè)聯(lián)合開(kāi)發(fā)，也是一種人源化的抗-VEGF 單抗，2004 年FDA就批準了該藥物的上市申請，2017 年其全球市場(chǎng)的銷(xiāo)售額為 68.08億美元，其中中國市場(chǎng)貢獻的銷(xiāo)售額為1億美元，占比大約為1.5%。
目前不少?lài)鴥戎扑幤髽I(yè)針對貝伐單抗進(jìn)行仿制開(kāi)發(fā)，恒瑞也是眾多選手之一，主要適應癥是非小細胞肺癌，但實(shí)際上貝伐單抗治療范圍很廣，轉移性結直腸癌、惡性膠質(zhì)瘤、轉移性腎細胞癌、宮頸癌和卵巢癌等都有療效，因此該款藥物被稱(chēng)為抗腫瘤的"多面手"。
不僅研發(fā)單一抗體，恒瑞還在此基礎上開(kāi)發(fā)抗體毒素偶聯(lián)物。抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-drug Conjugate ，ADC）是擁有強細胞**的化療藥物，通過(guò)連接物與單抗偶聯(lián)形成的，兼具小分子藥物強大的殺傷力和純單抗高度的靶向性。
2017年恒瑞財報顯示，恒瑞的創(chuàng )新模式從初期“me-too”、“me-better”逐步走向源頭創(chuàng )新，創(chuàng )新藥布局也從小分子向大分子藥物轉化，產(chǎn)生了具有自主知識產(chǎn)權的ADC技術(shù)平臺，并率先在國內申請國際領(lǐng)先的ADC“生物導 彈”。
例如，注射用SHR-A1201是恒瑞2013年申報的ADC，目前已經(jīng)進(jìn)入臨床階段；2017年恒瑞的另一款抗體藥物偶聯(lián)體——注射用SHR-A1403，還經(jīng)FDA批準開(kāi)展藥物臨床試驗，成為國內首個(gè)獲得美國FDA批準臨床的ADC藥物。
恒瑞董事總經(jīng)理周云曙曾表示，“恒瑞醫藥有三個(gè)夢(mèng)想：第一個(gè)是產(chǎn)品即制劑出口海外；第二個(gè)是具有創(chuàng )新意義的創(chuàng )新藥在中國上市；第三個(gè)是真正意義的原研創(chuàng )新藥在全球上市。”由此看來(lái)，“一哥”恒瑞的確在踏實(shí)踐行企業(yè)的愿景，奮力奔跑在夢(mèng)想的道路上，距離成功也越來(lái)越近。
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