隱形殺手

       肝 臟是一個(gè)很神奇的器官，有著(zhù)非常多的功能，比如參與多種蛋白的合成，參與藥物的代謝以及分泌消化食物所需的膽汁。除此之外肝 臟還能夠調節進(jìn)入血液循環(huán)的糖類(lèi)，蛋白以及脂肪量。

       肝 臟對于人體正常功能的維持至關(guān)重要。但令人遺憾的是，過(guò)去的幾十年間，隨著(zhù)肥胖及糖尿病人數的增長(cháng)非酒精性脂肪肝病 (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) 的發(fā)病率在相應的飛速升高。

       非酒精性脂肪肝病已經(jīng)成為全世界最常見(jiàn)的慢性肝病。盡管對于這其中的大部分人而言，他們的疾病并不會(huì )繼續進(jìn)展，而且通過(guò)合理鍛煉以及減肥也能夠逆轉病程。但對于少數患者來(lái)說(shuō)，單純由于脂肪堆積引起的非酒精性脂肪肝病，只是其他一系列更嚴重疾病的開(kāi)始。

       大約有30%的非酒精性脂肪肝病患者的肝 臟會(huì )出現炎癥，形成非酒精性脂肪肝炎 (non-alcoholic steatohepatitis, NASH)。而大約20%的NASH患者的病情的病情則會(huì )繼續進(jìn)展，形成比較嚴重的肝纖維化，進(jìn)而有可能進(jìn)展為嚴重影響肝功能的肝硬化或者肝癌。

       在國內，東部沿海及城市地區的非酒精性脂肪肝病的發(fā)病率大約為30%，鄉村地區的發(fā)病率為1% [1]。這其中大約30%的人可能會(huì )疾病進(jìn)展形成非酒精性脂肪肝炎。雖然依據以上數字來(lái)推算我們身邊應該會(huì )存在為數眾多的非酒精性脂肪肝炎患者，但其實(shí)大部分人對于非酒精性脂肪肝炎這個(gè)名詞的概念非常模糊，甚至很多人都沒(méi)有聽(tīng)說(shuō)過(guò)NASH這種疾病。

       但從另一方面來(lái)講，即使非酒精性脂肪肝炎的發(fā)病率非常高，由于大部分非酒精性脂肪肝炎患者并不會(huì )感受到明顯的癥狀，疾病本身也沒(méi)有相對簡(jiǎn)單的檢測/診斷方法，更沒(méi)有獲批上市的治療藥物，因此大眾對于非酒精性脂肪肝炎的認知比較模糊也是情理之中的事情。

       其實(shí)直到上世紀八十年代，非酒精性脂肪肝病才被認為是一種獨立的疾病。在此之前，如果有脂肪肝患者告訴醫生他們不飲酒的話(huà)，醫生通常會(huì )認為他們是在說(shuō)謊。而且即使有醫生愿意相信他們，這些醫生也并不認為非酒精引起的肝 臟脂肪變性會(huì )導致嚴重疾病的產(chǎn)生。

       然而上世紀九十年代的一些研究卻顛覆了這一認知，因為研究人員發(fā)現非酒精引起的脂肪肝同樣有可能導致嚴重的后果。目前一般認為非酒精性脂肪肝病包含多個(gè)不同的階段，如果肝 臟的脂肪含量超過(guò)5%即被認定為脂肪肝，而如果此時(shí)不伴有炎癥或者炎癥水平非常低的話(huà)，就意味著(zhù)此時(shí)病情仍處于最輕的階段。

       事實(shí)上對于很多人來(lái)說(shuō)，患有脂肪肝確實(shí)不會(huì )是一個(gè)很大的問(wèn)題。如果只是單純的脂肪堆積的話(huà)，大部分人仍然能夠繼續正常生活，甚至直到去世之前都不會(huì )意識到自己患有脂肪性肝病。

       但如果累積的脂肪導致了炎癥形成，引起細胞腫脹、死亡的話(huà)，就意味著(zhù)患者的病情已經(jīng)進(jìn)展到非酒精型脂肪肝炎的階段。

       非酒精性脂肪肝病的進(jìn)展非常緩慢，可能會(huì )持續數年甚至數十年。就像高血壓或者糖尿病等其他疾病一樣，這是一個(gè)緩慢而又沉寂的過(guò)程。但與糖尿病以及高血壓不同的是，醫生能夠通過(guò)快速并且價(jià)格低廉的檢測手段檢測這兩種疾病，而非酒精性脂肪肝炎卻很難診斷。

       大部分肝 臟上存在纖維化的病人并不會(huì )表現出明顯的臨床癥狀，目前也沒(méi)有簡(jiǎn)單可靠的、可通過(guò)血液進(jìn)行檢測的生物標志物。最可靠的疾病檢測方法只能是通過(guò)肝 臟活檢來(lái)完成。

       而且在過(guò)去的三十年間對于非酒精性脂肪肝病的疾病認知，也大多數來(lái)也源于組織活檢。隨著(zhù)研究的不斷深入，科研人員發(fā)現非酒精性脂肪肝病其實(shí)并不是一種完全意義上的漸進(jìn)性疾病，比如一個(gè)非酒精性脂肪肝病患者有可能并不經(jīng)過(guò)NASH的炎癥過(guò)程就直接產(chǎn)生纖維化，而患有非酒精性脂肪肝炎的患者也可以不經(jīng)過(guò)纖維化直接進(jìn)展為肝癌。

       非酒精性脂肪肝病經(jīng)常會(huì )在肥胖以及患有代謝類(lèi)疾病的人群中出現(BMI超過(guò)30)，糖尿病以及心血管疾病的風(fēng)險因素對于非酒精性脂肪肝病也同樣適用。而且患有嚴重代謝疾病的患者也更容易出現肝 臟纖維化。BMI升高或者出現糖尿病或高血壓等代謝疾病的并發(fā)癥時(shí)，其纖維化程度也更容易會(huì )惡化。

       非酒精性脂肪肝病的進(jìn)展也與年齡相關(guān)，除此之外脂肪在體內存儲方式的不同也能夠影響非酒精性脂肪肝病的進(jìn)展風(fēng)險。比如，腹部脂肪過(guò)多的人相比四肢和臀部脂肪過(guò)多的人，其患病風(fēng)險會(huì )更高。

       FXR激動(dòng)劑

       目前來(lái)講，醫生只能通過(guò)建議合理飲食、多運動(dòng)、少飲酒這樣的生活方式變化來(lái)阻止或者逆轉病人的肝損傷。其實(shí)肝 臟的再生能力非常強，生活方式改變之后對疾病控制的效果也很明顯。但一次又一次的研究發(fā)現，讓病人改變自己的生活方式，節制飲食并且多運動(dòng)，這其實(shí)是極其困難的。所以肝病專(zhuān)家更希望使用藥物來(lái)治療非酒精性脂肪肝病患者。

       但是非酒精性脂肪肝的新藥研發(fā)并不容易。目前非酒精性脂肪肝病的病理學(xué)研究并不十分清楚，現在科研人員也仍然不太明白為何一部分非酒精性脂肪肝病患者會(huì )進(jìn)展形成炎癥，纖維化以及肝硬化，而另一部分患者的疾病卻不會(huì )進(jìn)展。

       這種疾病的異質(zhì)性很強，相關(guān)細胞信號通路非常復雜，動(dòng)物模型也無(wú)法很好的模擬人類(lèi)的疾病特征，除此之外，疾病的檢測也非常困難，這給藥物的研發(fā)帶來(lái)了很大的困難。

       但即使存在非常多的障礙，制藥公司對于非酒精性脂肪肝病領(lǐng)域藥物研發(fā)依然抱有非常大的熱情。據分析師預測，到2025年非酒精性脂肪肝炎的藥物市場(chǎng)將達到150億美元，僅這一數字就足夠吸引眾多制藥公司入局 [2]。

       2014年1月，Intercept宣布他們提前停止了奧貝膽酸的一項非酒精性脂肪肝炎的II期臨床試驗，研究人員發(fā)現非酒精性脂肪肝炎患者在接受奧貝膽酸治療72周后能夠改善患者病情。該臨床試驗結果也在當年的《柳葉刀》發(fā)表 [3]，并迅速成了制藥領(lǐng)域的熱點(diǎn)話(huà)題。

       這項由NIH資助的FLINT研究，是當時(shí)規模的，使用肝 臟活檢來(lái)對比用藥前后非酒精性脂肪肝病病情變化的臨床試驗。在接受奧貝膽酸治療的110人中，45%的患者非酒精性脂肪肝病疾病活動(dòng)分數顯著(zhù)提高，且不伴有肝 臟纖維化程度惡化。而對照組的109人中只有23人該分數提高。

       這些結果也促使Intercept開(kāi)始進(jìn)行奧貝膽酸的III期臨床研究。但由于非酒精性脂肪肝炎患者存在異質(zhì)性，使項研究規模非常龐大，該臨床試驗計劃招募超過(guò)2000人，入組的患者需患有2期或者3期的肝纖維化，也就是說(shuō)他們的肝纖維化程度已經(jīng)比較嚴重，但是還沒(méi)有到肝硬化的程度。

       而這項研究的啟動(dòng)對于在該領(lǐng)域布局的其他制藥公司來(lái)說(shuō)，也有很重要的意義。因為Intercept會(huì )與FDA協(xié)商來(lái)制定臨床試驗設計方案，這會(huì )為其他公司規劃一個(gè)可以效仿的臨床試驗設計藍圖。

       FLINT研究發(fā)表之后非酒精性脂肪肝病的藥物研發(fā)領(lǐng)域出現了爆發(fā)式的增長(cháng)。在看到奧貝膽酸的積極數據之后，很多制藥公司也開(kāi)始通過(guò)一系列的交易進(jìn)入這一領(lǐng)域。

       其中比較著(zhù)名的包括吉利德以高達12億美元的總交易額收購了Nimbus Apollo，以獲得其乙酰輔酶A羧化酶 (ACC)變構抑制劑。艾爾建也曾在一天之內收購兩家公司Tobira Therapeutics以及Akarna Therapeutics，高調進(jìn)入NASH領(lǐng)域。

       奧貝膽酸是FXR (類(lèi)法尼醇x受體)的一個(gè)天然配體膽汁酸鵝去氧膽酸的類(lèi)似物。FXR之所以能夠成為熱門(mén)靶點(diǎn)是因為至少從理論上講，FXR激動(dòng)劑能夠調節這種復雜疾病的多個(gè)過(guò)程，比如膽汁酸的合成以及轉運，肝 臟和腸內脂類(lèi)物質(zhì)的分解，以及維持血糖水平。

       奧貝膽酸能夠結合FXR，這也是其產(chǎn)生藥理活性的主要原因，然而奧貝膽酸同樣也會(huì )與其他靶點(diǎn)產(chǎn)生相互作用，這種泛雜性能夠導致藥物副作用的形成。

       奧貝膽酸在臨床研究中出現了兩種主要副作用。首先很多用過(guò)奧貝膽酸的患者會(huì )出現瘙癢，這種副作用可以使用其他藥物進(jìn)行控制，或者中斷用藥一段時(shí)間也可以控制該副作用。但另一種副作用卻似乎會(huì )讓人產(chǎn)生擔心，因為研究中發(fā)現奧貝膽酸能夠升高LDL，而非酒精性脂肪肝炎患者本身就可能屬于高LDL人群。

       盡管這種副作用能夠通過(guò)聯(lián)用他汀類(lèi)藥物來(lái)消除這種副作用，但這也使其他制藥公司看到了機會(huì )，他們希望通過(guò)設計非膽汁酸類(lèi)FXR激動(dòng)劑來(lái)提高化合物的安全性以及有效性。

       而且?jiàn)W貝膽酸在日本進(jìn)行的另一項臨床試驗并沒(méi)能很好地重現FLINT的有效性，只有劑量的40mg組達到了主要終點(diǎn)，且三種劑量均未能改善肝纖維化。無(wú)論從療效還是副作用方面來(lái)講，奧貝膽酸都不是一個(gè)理想的藥物，因此其他很多制藥公司寄希望于新一代的FXR抑制劑。

       藥物組合

       其實(shí)除了奧貝膽酸，現在處于臨床研究階段的治療非酒精性脂肪肝病的藥物數量非常之多，而且作用機制差異非常大。這其實(shí)也很好理解，因為從理論上來(lái)講，參與非酒精脂肪肝病疾病過(guò)程的所有過(guò)程都有可能成為藥物的靶點(diǎn)。

       而且由于非酒精性脂肪肝炎的風(fēng)險因素與病理過(guò)程與其他很多疾病存在部分重合，因此制藥公司也在測試很多其他領(lǐng)域藥物治療非酒精性脂肪肝病的療效。

       雖然在研的藥物數量眾多，但一般可以把非酒精性脂肪肝病領(lǐng)域的藥物分為四類(lèi)。首先是靶向過(guò)量脂肪引起的代謝壓力。其次是靶向炎癥過(guò)程，抑制細胞死亡。第三類(lèi)是抗纖維化類(lèi)的藥物。最后一類(lèi)是能夠抑制腸內脂肪吸收，或者靶向腸道菌相關(guān)的炎癥的藥物。

       但需要注意的是這種分類(lèi)并不絕對，比如奧貝膽酸以及PPAR (過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體) 激動(dòng)劑elafibranor能夠作用于核受體，從調節多種基因表達，并影響多種類(lèi)型的疾病過(guò)程。

       PPAR包括3個(gè)亞型PPARα、PPARδ、PPARγ，Elafibranor屬于PPARα/δ雙重激動(dòng)劑。在Ⅱb期臨床試驗(GOLDEN-505)中，使用120 mg的高劑量Elafibranor對中重度NASH患者進(jìn)行治療發(fā)現該藥可緩解NASH且無(wú)肝纖維化惡化進(jìn)展。

       其他的很多降低代謝壓力的藥物是通過(guò)模擬內源性的激素來(lái)實(shí)現的，2015年默沙東從NGM購買(mǎi)的藥物是激素FGF19的修飾版，而FGF19能夠參與FXR信號通路。而目前制藥行業(yè)對于用于治療2型糖尿病的索馬魯肽等GLP-1類(lèi)似物的興趣也很大，索馬魯肽目前也正在處于II期臨床研究，用于治療非酒精性脂肪肝炎。

       同時(shí)，能夠抑制參與脂肪酸合成過(guò)程的酶的藥物也是非酒精性脂肪肝炎藥物研發(fā)的一個(gè)方向，比如吉利德從Nimbus 收購的ACC抑制劑，他們希望通過(guò)抑制有害的脂肪堆積，來(lái)抑制NASH的病理過(guò)程。

       而在抗炎領(lǐng)域，艾爾建對從Tobira收購的藥物Cenicriviroc 給予了厚望，這是一個(gè)能夠阻斷趨化因子CCR2以及CCR5的藥物，該類(lèi)受體能夠參與炎癥過(guò)程。去年諾華從Conatus購買(mǎi)的藥物emricasan是caspase泛抑制劑，同樣有可能能夠抑制炎癥過(guò)程。

       吉利德產(chǎn)品線(xiàn)中的selonsertib是ASK1抑制劑。ASK1能夠參與細胞程序性死亡過(guò)程，通過(guò)抑制這一過(guò)程selonsertib將有可能降低NASH患者的炎癥及肝纖維化程度。

       其實(shí)現在非酒精性脂肪肝炎治療領(lǐng)域的產(chǎn)品線(xiàn)種類(lèi)之所以如此豐富，有一個(gè)很重要的原因是，現在一般認為非酒精性脂肪肝炎的患者群體存在很強的異質(zhì)性，似乎不同的非酒精性脂肪肝病患者進(jìn)展為非酒精性脂肪肝炎的路徑存在明顯差異，因此很難找到一款對所有患者都有效的藥物，所以制藥公司需要不同的治療方法來(lái)治療這一復雜的病人群體。

       也正是由于這個(gè)原因，非酒精性脂肪肝炎領(lǐng)域的大玩家們很早之前就在組建NASH藥物的產(chǎn)品線(xiàn)組合。