口服但不吸收抗生素艱難梭菌感染的克星

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作者：金森水來(lái)源：CPhI制藥在線

2018-05-07

非達(dá)霉素的作用機(jī)理新穎，主要是通過(guò)抑制細(xì)菌的RNA 聚合酶而產(chǎn)生迅速的抗桿菌作用，治療艱難梭菌感染優(yōu)于現(xiàn)有所有藥物。同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)非達(dá)霉素還可用于治療胃腸癌，具有非常廣闊的前景。

非達(dá)霉素

非達(dá)霉素（Fidaxomicin)是一種由放線菌屬指孢囊菌發(fā)酵產(chǎn)生的一種18元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，又叫非達(dá)米星、臺(tái)勾霉素 B等，其于2011年5月27日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療難辨梭菌(clostridium difficile）相關(guān)性腹瀉的抗生素。非達(dá)霉素的作用機(jī)理新穎，主要是通過(guò)抑制細(xì)菌的RNA 聚合酶而產(chǎn)生迅速的抗桿菌作用，治療艱難梭菌感染優(yōu)于現(xiàn)有所有藥物。同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)非達(dá)霉素還可用于治療胃腸癌，具有非常廣闊的前景。

非達(dá)霉素為放線菌屬桔橙指孢囊菌的發(fā)酵產(chǎn)物，用于治療艱難梭狀芽孢桿菌引起的感染，但是其用途僅限口服給藥，一次200mg，一日2次，連服10日，不能注射用藥。并且，非達(dá)霉素口服后全身吸收量極少，故對(duì)全身性感染無(wú)效。因非達(dá)霉素及其主要代謝物(OP-1118)的主要代謝途徑不是經(jīng)肝臟代謝，故肝損害患者不影響其消除。非達(dá)霉素療效與給藥量相關(guān)，其抗生素后效應(yīng)可持續(xù)6-10h。但是，未確診或非高度疑似的艱難梭狀芽孢桿菌感染患者，如用藥無(wú)效可增加產(chǎn)生耐藥菌風(fēng)險(xiǎn)。

自1978年艱難梭菌被確定為人類(lèi)腹瀉病的病因以來(lái)，艱難梭菌感染已成為美國(guó)報(bào)道最多的院內(nèi)病原體，并且它的發(fā)病率和嚴(yán)重程度都在增加，艱難梭菌感染可使住院費(fèi)用增加4倍，同時(shí)伴有高死亡率。艱難梭菌感染患者通常表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、白細(xì)胞增多、近期使用抗生素?zé)o效等情形，其他常見(jiàn)癥狀包括發(fā)燒、腹部壓痛和腹脹，患者十分痛苦。一旦確診為艱難梭菌感染，通常治療方法為使用抗微生物劑或口服萬(wàn)古霉素或使用非達(dá)霉素。就藥理作用機(jī)制而言，非達(dá)霉素可通過(guò)抑制RNA聚合酶而抑制RNA的合成，從而對(duì)艱難梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生抗菌作用。非達(dá)霉素口服后吸收量極少，主要存在于胃腸道中。非達(dá)霉素主要通過(guò)異丁酯水解作用轉(zhuǎn)化為具有生物學(xué)活性的代謝物OP-1118，此過(guò)程不依賴(lài)肝臟的CYP酶，其原型和代謝物主要隨糞便排泄。

歷史上新抗生素化合物的發(fā)現(xiàn)往往依賴(lài)于運(yùn)氣和研究者長(zhǎng)期努力不懈的堅(jiān)持。非達(dá)霉素的研發(fā)歷史就是其中一個(gè)十分具有代表性的例子。非大霉素最初發(fā)現(xiàn)于上世紀(jì)80年代，研究者通過(guò)微生物產(chǎn)物分離的方法，在自然界中發(fā)現(xiàn)在桔橙指孢囊菌的產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了一種具有抗生素活性的化合物。這種活性化合物可以抑制其它細(xì)菌的活性，對(duì)自身的菌種的生長(zhǎng)有利。經(jīng)過(guò)分類(lèi)發(fā)現(xiàn)，該化合物屬于一種18元的大環(huán)內(nèi)酯，雅培公司于1986年提交美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)。但是，盡管在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)非達(dá)霉素可以定向治療C.difficile-誘導(dǎo)的結(jié)腸炎，但是由于非達(dá)霉素治療范圍有限，口服不能吸收，僅限腸道外用等特性，限制了其推廣應(yīng)用。另外，其臨床試驗(yàn)難，制藥公司很難找到足夠數(shù)量的受試者參加罕見(jiàn)病菌感染的臨床試驗(yàn)。

綜上所述，非達(dá)霉素是當(dāng)前治療艱難梭菌感染的藥物，其至今仍舊沒(méi)有發(fā)現(xiàn)對(duì)其耐藥的細(xì)菌。而這也是一個(gè)十分顯著的治療優(yōu)勢(shì)，尤其是在超級(jí)細(xì)菌爆發(fā)的時(shí)代，可以作為腸道抗生素的最后一道屏障。先前的臨床指南建議甲硝唑和萬(wàn)古霉素作為艱難梭菌感染的一線治療方案，但是最新的臨床試驗(yàn)證明非達(dá)霉素的療效不劣于萬(wàn)古霉素；并且，在治愈后28天內(nèi)其預(yù)防感染復(fù)發(fā)效果優(yōu)于萬(wàn)古霉素。盡管其成本較高，但前景也十分廣闊。

參考資料：

1. Spiceland, C.M., S. Khanna, and D.S. Pardi, Outcomes with Fidaxomicin Therapy in Clostridium difficile Infection. Journal of Clinical Gastroenterology, 2018. 52(2): p. 151-154.

2. McAlpine, J.B., The ups and downs of drug discovery: The early history of Fidaxomicin. Journal of Antibiotics, 2017. 70(5): p. 492-494.

3. Shah, D.N., et al., A multi-center study of fidaxomicin use for Clostridium difficile infection. SpringerPlus, 2016. 5(1).

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