2018年5月4日Celgene在一份聲明中提到，其將會(huì)在2019年初再次向FDA提交復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥新藥Ozanimod的NDA申請(qǐng)，因今年2月底FDA以該藥物的非臨床和臨床藥理學(xué)證據(jù)不足而拒絕全面審查，這段時(shí)間內(nèi)Celgene會(huì)進(jìn)行Ozanimod非臨床試驗(yàn)的補(bǔ)充性研究以滿足FDA的要求。
多發(fā)性硬化癥（Multiple Sclerosis，MS）是一種中樞神經(jīng)脫髓鞘疾病，患者的免疫系統(tǒng)會(huì)對(duì)自身神經(jīng)外部包裹著的髓鞘進(jìn)行攻擊導(dǎo)致髓鞘受損，最終患者甚至?xí)适ё灾餍凶吣芰?。全球有超過(guò)250萬(wàn)人受MS影響，其中復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥（Relapsing Multiple Sclerosis，RMS）是最為常見的一類，占到了初診患者總體比例的85%，而目前針對(duì)MS的治療方案還較為有限。
Ozanimod結(jié)構(gòu)（圖片來(lái)源于molbase）
Ozanimod是Celgene研發(fā)的一款治療RMS的候選藥物，其在2015年通過(guò)對(duì)Receptos的收購(gòu)進(jìn)入到Celgene的研發(fā)管線中。Ozanimod是一種全新的口服藥物，能選擇性地調(diào)節(jié)兩款鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine 1-phosphate）受體S1PR1與S1PR5。Ozanimod一方面可以緩解免疫系統(tǒng)對(duì)神經(jīng)髓鞘進(jìn)行攻擊，另一方面可以促進(jìn)髓鞘再生，在減少損傷和加強(qiáng)修復(fù)雙重作用用，研究人員認(rèn)為Ozanimod在改善RMS的癥狀中具有很大的潛力。
Celgene也將Ozanimod看成其未來(lái)的重磅藥物進(jìn)行研發(fā)，2017年Celgene公布的兩項(xiàng)大型III期臨床試驗(yàn)SUNBEAM和RADIANCE的結(jié)果表明，與MS的一線治療藥物干擾素betra（Avones）相比，Ozanimod可以顯著降低MS患者的復(fù)發(fā)頻率和腦萎縮。SUNBEAM（N=1346）和RADIANCE研究（N = 320）均為多國(guó)、雙盲、雙模擬、隨機(jī)的III期臨床試驗(yàn)，納入臨床穩(wěn)定MS患者，隨機(jī)口服Ozanimod 0.5或1 mg/日，或肌注Avones 30 ug/周。SUNBEAM研究周期為13.7個(gè)月，RADIANCE研究為2年。
2017年底Celgene信心滿滿地向FDA遞交了Ozanimod的上市申請(qǐng)，然而2018年2月底卻收到FDA拒絕開展全面審查的通知，理由是Ozanimod的非臨床和臨床藥理學(xué)證據(jù)不足。這無(wú)疑給Ozanimod的上市帶來(lái)了更多的不確定性，當(dāng)天就使Celgene的股價(jià)下跌了近6.8%，但Celgene還是對(duì)Ozanimod充滿信心的。
2018年5月4日，Celgene在一份聲明中提到將會(huì)在2019年初再次向FDA提交Ozanimod的NDA申請(qǐng)。2月底收到FDA拒絕全面審查的書面通知后，Celgene與FDA的進(jìn)一步溝通得知，F(xiàn)DA主要對(duì)Ozanimod的一種主要的、具有活性的代謝物（CC-112273）抱有疑慮，其半衰期長(zhǎng)達(dá)10-13天，而文件中缺乏足夠的關(guān)于CC-112273的研究。
Celgene相信不需要再進(jìn)行相關(guān)的臨床試驗(yàn)，僅僅Ozanimod的非臨床研究就可以滿足FDA的要求。前期的研究表明，代謝物CC-112273在人體內(nèi)的AUC占比接近90%，可以確定為Ozanimod發(fā)揮效用的關(guān)鍵代謝物。也就是說(shuō)，在幾乎所有的臨床II/III期試驗(yàn)中，Ozanimod優(yōu)異的臨床收益均得益于代謝物CC-112273，因此Celgene認(rèn)為不需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)，F(xiàn)DA需要的Ozanimod代謝物CC-112273的相關(guān)研究在非臨床中就可以完成。因此，Celgene表示2019年初再次提交Ozanimod的NDA中將會(huì)包括補(bǔ)充的非臨床研究和對(duì)現(xiàn)有PK/PD數(shù)據(jù)的添加分析，而臨床試驗(yàn)的有效性安全性將不包含在內(nèi)。
一款新藥的上市要經(jīng)歷多個(gè)階段，包括臨床前研究、新藥臨床試驗(yàn)審批（Investigational New Drug，IND）、臨床試驗(yàn)和新藥上市審批（New Drug Application，NDA）。Ozanimod的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)充分相信應(yīng)該可以得到FDA的認(rèn)同，而現(xiàn)在FDA認(rèn)為Celgene的臨床前研究數(shù)據(jù)不充分，對(duì)于Ozanimod的藥理認(rèn)識(shí)不足尤其是代謝方面，目前Celgene需要補(bǔ)充相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以對(duì)Ozanimod的藥理進(jìn)行足夠的說(shuō)明。此外，這件事告知我們新藥上市審查嚴(yán)格，每個(gè)階段的研究必須充分可信才可以增加通過(guò)的機(jī)率獲得上市。
參考來(lái)源：
1. Celgene works to calm down anxious investors, promising to re-file ozanimod at the FDA in early 2019；
2. Celgene Reports First Quarter 2018 Operating and Financial Results。
作者簡(jiǎn)介：知行，生物化工碩士，從事細(xì)胞培養(yǎng)方面的研究。工作之余密切關(guān)注國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥行業(yè)動(dòng)態(tài)以及研究進(jìn)展，用簡(jiǎn)單的語(yǔ)言講述不簡(jiǎn)單的未來(lái)，一個(gè)不斷前行的醫(yī)藥人。
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