近日，由于臨床試驗的收益/風(fēng)險比不平衡，AbbVie研發(fā)管線(xiàn)中的一項針對實(shí)體瘤治療的ADC藥物SC-007的I期臨床試驗被終止。而就在上周，另一家ADC研發(fā)公司ADC Therapeutics同樣放棄了其處于臨床試驗中的ADC藥物ADCT-502，可見(jiàn)目前ADC藥物的研發(fā)中還存在一些挑戰。
新藥從立項到上市需要經(jīng)過(guò)重重挑戰，如臨床前研究和臨床試驗，而在整個(gè)新藥研發(fā)過(guò)程中臨床試驗是成本、起決定性作用的階段。如果可以在早期臨床試驗（I期臨床）中發(fā)現候選藥物的潛在成功率，選擇性地放棄部分候選藥物不失為一種節約研發(fā)成本的策略。
近日，AbbVie終止了其抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）SC-007的I期臨床試驗，因其沒(méi)有表現出收益/風(fēng)險的平衡，SC-007是AbbVie在2016年98億美元收購S(chǎng)temcentrx時(shí)獲得的研發(fā)管線(xiàn)。臨床試驗對象為結直腸癌和胃癌患者，然而ADC藥物SC-007的靶點(diǎn)還未被揭示，這項試驗采用多劑量的給藥方式，以患者對藥物的耐受**為主要終點(diǎn)。
AbbVie的發(fā)言人表示，"SC-007的臨床試驗還只是處于非常早期的僅有7名患者參與的臨床I期試驗，并且沒(méi)有表現出收益/風(fēng)險的平衡，"發(fā)言人沒(méi)有提到SC-007的副作用及是否會(huì )再進(jìn)行研究。雖然來(lái)自Stemcentrx SC-007的I期臨床試驗被終止了，但AbbVie表示Stemcentrx在多種惡性腫瘤領(lǐng)域中還有不少具有潛力的臨床研究，Stemcentrx的腫瘤研究和藥物研發(fā)平臺也是AbbVie需要的。
（圖片來(lái)源于網(wǎng)絡(luò )）
無(wú)獨有偶，一周前ADC Therapeutics靶向HER2的ADC藥物ADCT-502的I期臨床試驗結果沒(méi)有顯示出臨床收益，產(chǎn)生療效的給藥劑量存在耐受性問(wèn)題，基于此ADCT宣布停止其后續的ADCT-502的臨床試驗。作為主攻ADC藥物的ADCT公司，一處研發(fā)管線(xiàn)的失利并不會(huì )造成太大的影響，在2019年早期A(yíng)DCT還會(huì )有6種ADC藥物進(jìn)入臨床試驗，但這同時(shí)也體現出ADC藥物從臨床階段到獲批上市的困難。
就目前而言，雖然有上百項正在進(jìn)行的ADC藥物的臨床試驗，但只有為數不多的獲得FDA批準上市，如Pfizer治療白血病的Mylotarg、Genetics/Takeda治療霍杰金淋巴瘤的Adcetris和Roche治療乳腺癌的Kadcyla。ADC藥物復雜的結構帶來(lái)的不僅是較強的腫瘤殺傷作用，伴隨而來(lái)的是臨床收益不明顯和安全隱患，從而在臨床試驗中多次遭遇失敗。
ADC結構及其作用機理（圖片來(lái)源于網(wǎng)絡(luò )）
ADC由單克隆抗體、細胞**藥物和linker三部分組成，其集單克隆抗體和細胞毒素兩者優(yōu)點(diǎn)于一身，在具有高度靶向性的同時(shí)，增加了對腫瘤細胞的殺傷性。然而復雜的ADC結構同樣帶來(lái)了挑戰，為獲得明顯的臨床收益，選擇高活性細胞**藥物、穩定的交聯(lián)技術(shù)、優(yōu)化細胞毒素藥物連接數量、選擇合適的抗原已經(jīng)成為新型ADC藥物研發(fā)面臨的問(wèn)題，此外ADC藥物的規模化生產(chǎn)也是需要克服的難題。
當ADC藥物進(jìn)入臨床試驗階段時(shí)，安全性、有效性和臨床收益成為其上市的準則。有研究表明，ADC藥物由于Linker的關(guān)系而具有旁觀(guān)者效應，在殺傷腫瘤細胞的同時(shí)也將周?chē)＜毎疵摪行Ｓ捎谀[瘤微環(huán)境的影響，針對實(shí)體腫瘤的ADC藥物還會(huì )面臨對靶點(diǎn)特異性不高、向腫瘤核心部位穿透力不足等問(wèn)題。與研究較多的單抗不同，ADCs藥物還需進(jìn)行特定的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)研究，從而優(yōu)化臨床試驗設計方案以達到試驗目的，上述的因素給ADC藥物的臨床試驗的順利進(jìn)行帶來(lái)了挑戰。
其實(shí)收益/風(fēng)險比一直是ADC藥物臨床研究中的一個(gè)關(guān)卡。以Mylotarg （gemtuzumab ozogamicin）為例，其是由Pfizer公司研發(fā)的ADC藥物，曾在2000年獲得FDA批準用于治療CD33陽(yáng)性60歲以上首次復發(fā)的急性骨髓性白血病患者。而在后續的臨床試驗中臨床效果不明顯且存在安全隱患，于2010年由Pfizer主動(dòng)撤出市場(chǎng)。之后Pfizer繼續進(jìn)行Mylotarg的臨床研究，在調整了劑量并補充了更多數據后，2017年Mylotarg的收益/風(fēng)險比終于獲得FDA認可，重新上市。
參考來(lái)源：
1. AbbVie halts trial of Stemcentrx-sourced ADC for cancer；
2. 抗體偶聯(lián)藥物(ADCs)的原理、影響因素及應用現狀。
作者簡(jiǎn)介：知行，生物化工碩士，從事細胞培養方面的研究。工作之余密切關(guān)注國內外醫藥行業(yè)動(dòng)態(tài)以及研究進(jìn)展，用簡(jiǎn)單的語(yǔ)言講述不簡(jiǎn)單的未來(lái)，一個(gè)不斷前行的醫藥人。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
