Based on the new findings, researchers propose a more complex model of how autism arises.MEGAPRESS/ALAMY STOCK PHOTO
過(guò)去的十年里，科學(xué)家們鑒定出了數百個(gè)似乎能影響大腦發(fā)育，增加患自閉癥風(fēng)險的基因變異。而這些基因變異主要是發(fā)生在DNA中能直接編碼蛋白質(zhì)的區域（即編碼區）。現在，一項調查所謂非編碼DNA的新研究發(fā)現，調節基因活性的DNA區域（即非編碼區）的改變也可能會(huì )導致自閉癥，且令人驚訝的是，這些變異傾向于遺傳自那些未患自閉癥的父親。
被忽視的非編碼區
加州大學(xué)圣地亞哥分校的遺傳學(xué)家Jonathan Sebat說(shuō)：“先前，對自閉癥遺傳風(fēng)險的研究主要集中在個(gè)體基因組中自發(fā)產(chǎn)生的突變（而不是遺傳自父母的突變）是如何破壞蛋白質(zhì)編碼區域，并導致疾病的。這是因為這些自發(fā)突變具有相對較大的影響，它們雖然罕見(jiàn)，但共導致了約25%到30%的病例。不過(guò)，人類(lèi)基因組中僅有2%的部分是由蛋白質(zhì)編碼區域組成的，更大的非編碼區（通常被稱(chēng)為‘垃圾DNA’）迄今為止在自閉癥研究中一直被忽視了。”
Sebat的團隊對調節基因表達的非編碼DNA部分非常感興趣。他們調查了來(lái)自829個(gè)家庭（包括自閉癥患者、他們的非自閉癥兄弟姐妹以及他們的父母）的全基因組序列。由于在非編碼區評估個(gè)別DNA堿基變化的影響尤其困難，因此，他們選擇鑒定一些“更大的”變化——結構變異（structural variants，在這種變異中，大量的DNA序列被倒置、重復或刪除）。
由于每個(gè)個(gè)體的基因組中都有成千上萬(wàn)的結構變異，因此研究人員縮小了他們的分析范圍，只調查了少數“基因變異最有可能造成破壞的調控區域”。他們選擇這些區域的依據是，一般人群在該區域（包括基因組中在大腦發(fā)育和啟動(dòng)基因轉錄期間參與調節基因活性的位置）的變異比預期少，這表明，如果在這里發(fā)生了基因變化，那么很可能就是有害的。
出人意料的結果
通過(guò)調查父母遺傳給自閉癥和非自閉癥子女的模式，科學(xué)家們分析了這些區域的結構變異是否與自閉癥有關(guān)。最初，Sebat等認為，母親更有可能傳遞促進(jìn)自閉癥的基因變異（autism-promoting gene variants），然而，結果卻是出人意料的。
這項新研究發(fā)現，母親只會(huì )將一半的結構變異遺傳給她們的孩子，而令人驚訝的是，父親實(shí)際上遺傳了他們超過(guò)50%的結構變異，這表明自閉癥兒童可能是從他們的父親（而不是母親）那里繼承了調控區域的風(fēng)險變異。
為了檢驗這一結果是否可靠，Sebat團隊隨后又對包含1771個(gè)家庭的更大樣本進(jìn)行了第二次檢測。結果再次證明，自閉癥兒童是從他們的父親那里得到更多的結構變異，而不是母親。
以上研究成果以“Paternally inherited cis-regulatory structural variants are associated with autism”為題，于4月20日發(fā)表在Science雜志上。
圖片來(lái)源：Science（DOI: 10.1126/science.aan2261）
具有啟發(fā)性的好論文
Sebat說(shuō)：“這與我們之前所設想的完全相反。”
基于這些結果，他提出了一種更為復雜的自閉癥發(fā)生模式，即，母親傳遞影響編碼區的突變，而父親傳遞影響非編碼區的突變。不過(guò)，來(lái)自父親的非編碼區突變的影響要溫和得多，只有與來(lái)自母親的風(fēng)險變異相結合時(shí)，才能導致疾病發(fā)生。
紐約西奈山伊坎醫學(xué)院的分子遺傳學(xué)家Dalila Pinto認為這項研究提供了“非常有見(jiàn)地的初步發(fā)現”，同時(shí)表示她對這一研究結果能否在更大的基因組數據庫中被復制以及是否會(huì )發(fā)現更多的變異非常感興趣。
華盛頓州立大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家、計算生物學(xué)家Lucia Peixoto對此表示贊同。她說(shuō)：“這真的是一篇好論文。雖然這項研究還處于早期階段，但它打開(kāi)了一個(gè)不同方向的門(mén)，具有一定的啟發(fā)性，能夠讓我們以不同的方式來(lái)思考自閉癥遺傳學(xué)。這是對該領(lǐng)域的巨大貢獻。”
責編：風(fēng)鈴
參考資料：
Autistic children may inherit DNA mutations from their fathers
Variants in non-coding DNA contribute to inherited autism risk
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