Cell：為什么有些乳腺癌會(huì )對化療產(chǎn)生耐藥性？

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來(lái)源：生物探索

2018-04-27

三陰性乳腺癌(TNBC)是一種侵襲性疾病，占據乳腺癌的12%-18 %。盡管化療可以作為一種有效的標準治療，但許多患者都會(huì )對治療產(chǎn)生耐藥性。近日，德克薩斯大學(xué)一項新研究表明，乳腺癌細胞對化療的耐藥性可能是預先存在的（pre-existing），且當真正遭遇化療時(shí)，這些細胞能夠適應以產(chǎn)生耐藥性。

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這項發(fā)現于4月19日以“Chemoresistance Evolution in Triple-Negative Breast Cancer Delineated by Single-Cell Sequencing”為題發(fā)表于Cell期刊上，遺傳學(xué)副教授Nicholas E. Navin為該文章通訊作者之一。

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.041

Navin說(shuō)：“我們的數據表明，耐藥基因型是預先存在的，并通過(guò)新輔助化療( NAC )的初始治療進(jìn)行適應性選擇，但還需要進(jìn)一步改變基因表達程序才能變成完全耐藥。”

NAC是許多TNBC患者的護理標準，這些患者缺乏雌激素和孕激素受體以及人表皮生長(cháng)因子2 (HER2 )受體，使得他們不適合激素或抗HER2治療。雖然NAC對一些TNBC患者有效，但大約一半的患者會(huì )產(chǎn)生化療耐藥性，導致總體生存率低下。

“我們對上述抗性認知上的一個(gè)主要缺陷是，目前尚不清楚化療抗性的產(chǎn)生是由于先前已有的亞克隆的選擇和擴增（即適應性抵抗，adaptive resistance），還是由于化療導致的新突變而產(chǎn)生的（即獲得性抵抗，acquired resistance），”Navin 介紹說(shuō)，“以前對其他癌癥的基因組研究表明，在不同的癌癥類(lèi)型中，會(huì )產(chǎn)生兩種以上不同的抗性。”

為此，Navin小組研究了20例接受NAC治療的TNBC患者。他們通過(guò)對基因組中基因編碼區的深度測序來(lái)觀(guān)察基因的變化，以試圖了解是否化療后新突變會(huì )自發(fā)產(chǎn)生，或者，是否在治療前突變就已經(jīng)以很低的水平存在了。

“我們發(fā)現了兩類(lèi)截然不同的克隆動(dòng)動(dòng)態(tài)（clonal dynamics）——滅絕和持久性（extinction and persistence），” Navin說(shuō)，“在克隆滅絕患者（clonal extinction patients）中，NAC消除了腫瘤細胞，在治療后僅留下了正常細胞類(lèi)型；而克隆持續性患者（clonal persistent patients）則含有大量殘余腫瘤細胞，其基因型和表型會(huì )隨著(zhù)對NAC的反應而改變。”

接下來(lái)，他的團隊利用單細胞DNA和RNA測序對8名克隆持續性患者進(jìn)行了詳細分析，結果發(fā)現，這些人對NAC的反應是預先存在的，因此屬于適應性選擇。然而，耐藥基因的表達是通過(guò)化療后的重編程獲得的。

Navin總結說(shuō)：“我們的數據具有重要的臨床意義，它支持了化學(xué)抗性腫瘤（包括適應性和獲得性）模型的建立。未來(lái)我們將在TNBC患者群中進(jìn)行更多的工作，以充分了解這種進(jìn)化模型和與基因相關(guān)的化療耐藥性。”

責編：艾曼

參考資料：

Why are Some Breast Cancers Resistant to Chemotherapy?

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