4月25日是全國兒童預防接種日，本周也是世界免疫周。本文總結了我國實(shí)施免疫規劃政策40周年來(lái)的成就，同時(shí)也指出其與世界平均水平的差距；提出新**供給不足和定價(jià)高昂制約了我國持續擴大兒童免疫范圍，而充分的國產(chǎn)化競爭才是提供全面保護、促進(jìn)**可及性的最有效途徑。

       接種**是國際社會(huì )公認的保護兒童免于**可預防的傳染病侵襲最有效最經(jīng)濟的手段，每年能避免200萬(wàn)至300萬(wàn)例死亡。目前全球基本**的接種覆蓋率為86%，全世界估計仍有1950萬(wàn)嬰兒沒(méi)有獲得基本**[1]，幾乎是全球兒童的五分之一。這造成每年有大約150萬(wàn)兒童死于腹瀉、肺炎等**可預防疾病。此外，還有成千上萬(wàn)的兒童飽受?chē)乐鼗蛴谰弥職埣膊〉恼勰2]。

       近年來(lái)，我國免疫規劃接種率持續保持在99%以上，已經(jīng)成功消滅了天花和脊髓灰質(zhì)炎。但我國免疫規劃尚與很多國家存在差距。要使用最新的**全面保護我們的孩子，還需全社會(huì )多方共同努力。

       12種兒童疾病**實(shí)現免費接種

       根據《**流通和預防接種管理條例》，**分為兩類(lèi)。一類(lèi)**為國家免費向公民提供的，也就是全體適齡人群都應該適時(shí)得到免費接種的**，如乙肝**、卡介苗、百白破**等。二類(lèi)**則為自愿、自費接種的其他**，如肺炎球菌**、流感**、狂犬**等。1978年，中國響應世界衛生組織（WHO）號召，開(kāi)始實(shí)施擴大免疫規劃（EPI），從當初的4苗防6病，擴大到如今的17苗防15病。

       2016年11月頒布的“國家免疫規劃**兒童免疫程序說(shuō)明”規定[3]：應按時(shí)完成對0-6歲適齡兒童免費接種14種**（表1），以盡早預防乙型肝炎、甲型肝炎、結核病、脊髓灰質(zhì)炎、百日咳、白喉、破傷風(fēng)、麻疹、流行性腦脊髓膜炎、流行性乙型腦炎、風(fēng)疹、流行性腮腺炎等12種嚴重威脅兒童健康的疾病。

       表1 國家免疫規劃**兒童免疫程序表（2016年版）

       注：1）選擇乙腦減毒活**接種時(shí)，采用兩劑次接種程序。選擇乙腦滅活**接種時(shí)，采用四劑次接種程序；乙腦滅活**第1、2劑間隔7～10天;

       2）選擇甲肝減毒活**接種時(shí)，采用一劑次接種程序。選擇甲肝滅活**接種時(shí)，采用兩劑次接種程序。

       新**供應少，價(jià)格高

       世界衛生組織（WHO）于1974年設立了擴大免疫規劃（EPI），以幫助各國兒童從**接種中受益。目前WHO為全世界兒童推薦接種的**覆蓋了10種疾病，并為不同疾病流行地區兒童推薦了預防另外12種疾病的**（表2）。

       表2 中國與美國、WHO推薦**對比

       注：x為WHO推薦所有國家兒童接種的**；x'為部分WHO推薦高疾病流行國家納入免疫規劃的**

       相比之下，肺炎球菌結合**、人乳頭瘤病毒**、輪狀病毒**和b型流感嗜血桿菌**尚未納入我國免疫規劃，目前均作為自費接種的二類(lèi)**。根據WHO的推薦，一些國家已經(jīng)將這四種**納入了國家免疫規劃（表3），為本國兒童提供更全面的保護。

       表3 未納入我國免疫規劃的4種**的全球覆蓋情況及國內供應[4-5]

       * 人乳頭瘤病毒**（2價(jià)）覆蓋率僅按適齡女性人口計算

       ** 2018年4月12日默沙東輪狀病毒**在中國獲批，但未全面上市。

       可以看到，這四種**都相對較新。尤其在一家進(jìn)口廠(chǎng)商獨占市場(chǎng)的情況下，無(wú)論是生產(chǎn)、供應能力，還是價(jià)格的可負擔性，都令他們無(wú)法作為國家免費提供的一類(lèi)**，為中國兒童提供全面免疫。

       國內唯一的肺炎球菌結合**為輝瑞生產(chǎn)的13價(jià)**，2016年底獲批登陸中國。此前國內的23價(jià)肺炎球菌多糖**僅能為2歲以上的人群提供免疫，2歲以下兒童的肺炎**一度處于真空狀態(tài)。目前13價(jià)肺炎球菌結合**在全國各預防接種門(mén)診的定價(jià)約在700-800元每劑，3-4劑的完整免疫花費可達兩、三千元。在收入較高的地區，由于斷貨現象時(shí)有發(fā)生，在某些私立診所，加上接種費和接種前后的診療費，完成全部3-4劑免疫的花費甚至會(huì )達到六、七千元。自費接種對于低收入家庭、甚至是中等收入家庭都是需要慎重考慮的決定。

       無(wú)獨有偶，WHO推薦為9-14歲青少年女性接種人乳頭瘤病毒**，目前國內也僅有一種進(jìn)口2價(jià)**可接種，需接種3劑（我國批準的4價(jià)**適用于20歲以上女性），價(jià)格為580元每劑。即使按照WHO推薦只接種2劑，價(jià)格也不菲。

       新**帶來(lái)的價(jià)格問(wèn)題

       新**為人們提供了更有力的免疫保護，但也帶來(lái)相應的可負擔性問(wèn)題，在引入初期尤為明顯。這不單是中國正在面對的問(wèn)題。

       從全球數據來(lái)看，由于新**的不斷引入，兒童免疫接種的價(jià)格一直在攀升。無(wú)國界醫生2015年發(fā)布的報告《正確的注射：掃除獲得可負擔和更適用**的障礙》中指出[6]，在大部分非洲國家，隨著(zhù)新**的引入，兒童接種**的價(jià)格高達2001年的68倍——根據聯(lián)合國兒童基金會(huì )（UNICEF）及全球**免疫聯(lián)盟（GAVI）的采購價(jià)，2001年，為一名兒童實(shí)施6種疾病的免疫所需費用為0.67美元。2014年，可免疫的疾病達到12種（2倍），但完成全面的**接種價(jià)格已飆升至45.59美元。圖1可以看到，2010年起，由于肺炎球菌結合**（PCV）和人乳頭瘤病毒**（HPV）的引入，**價(jià)格兩度飆升。根據廠(chǎng)商全球分級定價(jià)的原則，在中等收入及發(fā)達國家，其**定價(jià)更高、漲幅可能更大。

       圖1 全面免疫兒童所需的全球**價(jià)格走勢[7]

       我國無(wú)法及時(shí)將新**納入國家免疫規劃的一類(lèi)**，其原因顯而易見(jiàn)。一是供應量無(wú)法保障，二是價(jià)格不可負擔，這兩方面又互相影響。

       國家統計局數據顯示2017年我國出生人口1723萬(wàn)人，僅憑一、兩家進(jìn)口廠(chǎng)商的生產(chǎn)供應能力，要覆蓋中國每年新增上千萬(wàn)兒童的免疫需求，難度顯而易見(jiàn)。輝瑞的13價(jià)肺炎球菌結合**自2017年上市，共計簽發(fā)71萬(wàn)人份，當年銷(xiāo)量約50萬(wàn)人份，相當于僅有不到3%的兒童能夠獲得保護。這與42%的全球覆蓋率相去甚遠。以當前兩、三千元的市場(chǎng)價(jià)格，將其納入國家免疫規劃不切實(shí)際。而在二類(lèi)**定價(jià)全面放開(kāi)的今天，薄利多銷(xiāo)、以量換價(jià)的策略從成本效益分析來(lái)看，對廠(chǎng)商來(lái)說(shuō)可能并不是達到利潤的優(yōu)選策略。

       如果提高其產(chǎn)品的覆蓋率并不是廠(chǎng)商的策略，那么這個(gè)公共衛生的巨大缺口，如何填補？

       充分加速?lài)a(chǎn)化競爭，促進(jìn)新**全面可及

       我國的免疫規劃覆蓋率達到99%，主要歸功于國產(chǎn)**。2017年批簽發(fā)的50種**中，我國能自行生產(chǎn)46種；國產(chǎn)**簽發(fā)約6.94 億人份；進(jìn)口**僅約 0.18 億人份。在未納入國家免疫規劃的4種**中（表3），輪狀病毒**和b型流感嗜血桿菌**在國產(chǎn)廠(chǎng)商的支撐下，覆蓋率已與全球平均水平相當。而完全依賴(lài)進(jìn)口的肺炎球菌結合**和人乳頭瘤病毒**，則遠遠落后于全球水平。

       過(guò)去，國內**創(chuàng )新能力弱，僅能通過(guò)技術(shù)轉讓或者在進(jìn)口產(chǎn)品專(zhuān)利到期之后仿制。進(jìn)口**廠(chǎng)商為維護其產(chǎn)品的市場(chǎng)壟斷地位，在我國申請了諸多專(zhuān)利，形成高密度的專(zhuān)利叢林，以此維持其高昂的售價(jià)。無(wú)法繞過(guò)這些專(zhuān)利壁壘，研發(fā)并銷(xiāo)售同類(lèi)**就有侵權風(fēng)險。近年來(lái)隨著(zhù)國內生物制藥創(chuàng )新能力的增強，我國已經(jīng)可以針對同一疾病研制具有自主知識產(chǎn)權的**。國產(chǎn)化的競爭，有望加速增加供應、拉低價(jià)格，最終促進(jìn)新**的全面可及性。

       據統計，目前正在研發(fā)肺炎球菌結合**的國內廠(chǎng)商有6家。其中云南沃森的13 價(jià)肺炎結合**已率先完成臨床試驗，并于2018 年 4 月被國家藥監局藥品審評中心納入優(yōu)先審評品種，加速審批。研發(fā)人乳頭瘤病毒**的國內廠(chǎng)商有7家，其中廈門(mén)萬(wàn)泰的2價(jià)人乳頭瘤病毒**已于2017年11月率先遞交了新藥注冊申請。兩家預計年產(chǎn)能均可達千萬(wàn)劑，將極大緩解進(jìn)口**供應有限的問(wèn)題。

       另一方面，未來(lái)國產(chǎn)**的定價(jià)仍然可能阻礙**的全面可及，僅有少數廠(chǎng)商參與競爭的市場(chǎng)仍然面臨著(zhù)“聯(lián)合壟斷”的風(fēng)險。輝瑞和葛蘭素史克擁有目前全球唯二的兩支肺炎球菌結合**（分別為PCV-13和PCV-10），他們的全球定價(jià)策略都依據當地收入水平而相應調整。后者由于可預防血清型較少（10價(jià)）而價(jià)格稍低，但整體定價(jià)趨勢與輝瑞完全相同（圖2）。輝瑞13價(jià)**的定價(jià)目前在作為發(fā)展中國家的中國已與美國政府采購價(jià)相差無(wú)幾。

       圖2：兩種肺炎球菌結合**全球定價(jià)

       從全球藥物價(jià)格變化歷史可見(jiàn)，充分的競爭能夠迅速拉低價(jià)格，提高用藥可及性。如治療艾滋病的抗逆轉錄病毒一線(xiàn)藥物，市場(chǎng)價(jià)格從2000年的1萬(wàn)美元每年降至2011年的不到100美元，使得能夠獲得治療的患者從10萬(wàn)人猛增至2000萬(wàn)人。這完全得益于來(lái)自仿制藥的充分競爭。可以預見(jiàn)的是，隨著(zhù)后續更多國產(chǎn)同類(lèi)**的上市，充分的市場(chǎng)競爭能夠真正滿(mǎn)足公共衛生的需求，使得我國有條件將質(zhì)優(yōu)、價(jià)廉的新**納入國家免疫規劃，為更多中國兒童提供全面的保護。

       參考資料

       [1] WHO實(shí)況報道。 http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs378/zh/

       [2]蓋茨基金會(huì )呼吁提升**覆蓋率：貧窮地區冷藏**變得更困難。 http://news.ifeng.com/a/20170215/50694790_0.shtml

       [3]國家免疫規劃**兒童免疫程序及說(shuō)明（2016年版）。http://nip.chinacdc.cn/tzgg/201702/t20170208_137923.htm

       [4]國家藥品監督管理局數據庫。http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0412/

       [5] 2017年生物制品批簽發(fā)年報。http://www.nifdc.org.cn/CL0012/10838.html

       [6] Global estimates of human papillomavirus vaccination coverage byregion and income level: a pooled analysis. http://www.thelancet.com/journals/langlo/article/PIIS2214-109X(16)30099-7/fulltext

       [7] The Right Shot: Bringing Down Barriers toAffordable and Adapted Vaccines. https://www.msfaccess.org/our-work/vaccines/article/2345

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