將“冷腫瘤”變?yōu)椤盁崮[瘤” 組合療法逆轉免疫療法抗藥性

熱門(mén)推薦： Keytruda ,

來(lái)源：藥明康德

2018-04-18

今日，Checkmate Pharmaceuticals公司在美國癌癥研究協(xié)會(huì )(AACR)2018年年會(huì )上發(fā)布了該公司開(kāi)發(fā)的CMP-001與默沙東(MSD)公司的Keytruda(pembrolizumab)構成的組合療法治療晚期黑色素瘤的臨床1b期試驗數據。CMP-001是一種Toll樣受體9(TLR9)的激動(dòng)劑，而pembrolizumab是PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑。試驗結果表明，CMP-001與pembrolizumab的組合能夠讓那些對單一PD-1抑制劑療法產(chǎn)生抗性的患者身上的腫瘤得到顯著(zhù)且持久的緩解。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的誕生是癌癥治療歷史上的一個(gè)重大突破，它讓患者自身的免疫細胞能夠識別和殺傷腫瘤。但是腫瘤除了表達免疫檢查點(diǎn)受體的配體來(lái)抑制T細胞激活以外，還有其它手段在腫瘤周?chē)纬擅庖咭种频奈h(huán)境。其中一個(gè)方法是募集不成熟的漿細胞樣樹(shù)突狀細胞(pDC)。不成熟的pDC不會(huì )表達I型干擾素(IFNa)，它們會(huì )支持具有免疫抑制能力的調節性T細胞(Treg)和髓樣來(lái)源抑制性細胞(MDSC)的功能。

Checkmate公司開(kāi)發(fā)的CMP-001通過(guò)與TLR9受體結合，能夠激活不成熟的pDC，讓它們生成大量的IFNa，同時(shí)提高其它共刺激因子的表達，和向T細胞的腫瘤抗原呈現。這些過(guò)程綜合起來(lái)會(huì )形成有效的抗腫瘤T細胞反應。

截止到2018年3月27日，總計85名晚期黑色素瘤患者接受了CMP-001和pembrolizumab的組合療法。CMP-001以瘤內給藥(IT)的方式注射到患者身上的一個(gè)或多個(gè)病灶中。研究人員使用實(shí)體瘤療效評價(jià)標準1.1版(RECIST 1.1)對所有靶向和未靶向病灶的反應進(jìn)行了評估。

試驗結果表明，CMP-001和pembrolizumab的組合在平均已經(jīng)接受過(guò)兩種療法且癥狀繼續惡化的患者身上能夠引發(fā)顯著(zhù)而持久的全身性腫瘤縮小。不但接受注射的皮膚病灶得到緩解，未接受注射的皮膚病灶以及淋巴結、肝臟和脾臟中的轉移瘤也顯著(zhù)減小。在69名意向治療(ITT)患者中，客觀(guān)緩解率(ORR)達到22%，其中包括2例完全緩解和13例部分緩解。在獲得緩解的患者中，有6名患者的療效持續時(shí)間超過(guò)6個(gè)月，其中2名患者的療效持續時(shí)間超過(guò)84周。

▲CMP-001（CpG-A）作用機制（圖片來(lái)源：Checkmate Pharmaceuticals官方網(wǎng)站）

對腫瘤附近免疫微環(huán)境的檢測證實(shí)了CMP-001激活腫瘤附近pDC表面TLR9的效果，其中包括：

血清中被干擾素誘導的CXCL10趨化因子的水平平均提高了5.9倍

病灶處CD8陽(yáng)性T細胞和PD-L1表達量升高

RNAseq對病灶處基因表達圖譜的分析表明基因表達表現出與T細胞炎性反應和PD-1反應相關(guān)的特征

對組合療法反應不佳的患者在接受治療前腫瘤中的pDC數量很少，而對組合療法產(chǎn)生反應的患者在接受治療前pDC的數量是前者的10倍

“在患者身上觀(guān)察到的遠隔效應(abscopal effect)是成功瘤內免疫療法的經(jīng)典標志，”這項臨床試驗的負責人，愛(ài)荷華大學(xué)(Universityof Iowa)的內科臨床教授Mohammed Milhem博士說(shuō)：“在這類(lèi)患者群中，pembrolizumab單一療法的緩解率幾乎不可能超過(guò)7%。如果這些結果得到驗證，這一藥物組合可能為對pembrolizumab產(chǎn)生抗性的晚期黑色素瘤患者提供有效的治療選擇。”

Checkmate公司的創(chuàng )始人兼CEO Art Krieg博士補充道：“CMP-001的抗癌機理并不局限于黑色素瘤，它可能可以用于治療大多數腫瘤類(lèi)型，其中包括那些以前對PD-1療法沒(méi)有反應的腫瘤。”

我們期待這一新療法能為那些對單一免疫療法反應不佳的患者帶來(lái)新的希望。

參考資料：

[1] Checkmate Pharmaceuticals Presents Clinical Data at the 2018 American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting

[2] Checkmat Pharmaceuticals官網(wǎng)

點(diǎn)擊下圖，即刻登記觀(guān)展！