以白介素家族為藥靶的銀屑病藥物研究報告

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作者：一丈扶桑來(lái)源：生物制藥小編

2018-04-18

銀屑病（Psoriasis）是一種常見(jiàn)的通常伴有角化細胞異常增殖等特征的鱗屑丘疹性皮膚病。該病在世界范圍內的發(fā)病率為0.1%~3%，不同國家的發(fā)病率相差較大，歐美國家的該病發(fā)病率為2%~3%，我國銀屑病發(fā)病率相對較低，為0.4%左右。銀屑病研究早期傳統藥物靶點(diǎn)主要集中于表皮增生與炎癥。而近年來(lái)，銀屑病的新藥研發(fā)主要集中于四大類(lèi)靶點(diǎn)：腫瘤壞死因子（TNFα），磷酸二酯酶4（PDE4），Janus激酶（JAK）和白介素及其受體（IL/ILR）。本文擬對以白介素家族為藥靶的銀屑病藥物進(jìn)行研究。

圖1 Th17細胞的IL-23/IL-17/IL-22信號通路在銀屑病發(fā)病過(guò)程中的作用機制

2006年前后，Zheng[1],Iwakura[2]等人逐漸發(fā)現了IL-12與IL-23在銀屑病發(fā)病中的作用，此后的一系列研究逐漸將白介素家族與銀屑病病理間千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系描述清楚。一般來(lái)說(shuō)，患病部位在經(jīng)過(guò)外源創(chuàng )傷或感染后，樹(shù)突狀細胞與巨噬細胞會(huì )產(chǎn)生IL-23、TNFa、IL-6、TGF-β等細胞因子，這些細胞因子會(huì )激活Th17細胞。Th17細胞屬于CD4+類(lèi)型的細胞，激活后的Th17細胞會(huì )產(chǎn)生IL-17、IL-22，同時(shí)單核細胞會(huì )產(chǎn)生IL-19、IL-20、IL-24，從而促使銀屑病前皮膚轉變?yōu)殂y屑病斑塊。具體來(lái)說(shuō)，病變過(guò)程包括組織血管生成反應、嗜中性粒細胞募集、角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生的促炎細胞因子釋放和趨化因子促使病變皮膚內產(chǎn)生炎癥惡性循環(huán)[3]。在銀屑病藥物研發(fā)過(guò)程中，越來(lái)越多的人認識到 Th17信號軸的重要性，以該信號通路上的因子為靶點(diǎn)設計的抗體類(lèi)藥物或抑制劑類(lèi)藥物也相繼面世。

在針對于IL-23的靶向藥物中，強生公司的藥物Ustekinumab早在2009年就于北美，歐洲等地獲得了使用許可，這也是第一個(gè)由FDA批準用于銀屑病治療的Anti-IL12/IL23單抗，是IL-23靶向藥物中的大哥。該藥可同時(shí)結合IL-23與IL-12的P40亞基，從而抑制這些細胞因子與其細胞表面受體的相互作用[5]。Ustekinumab通過(guò)皮下注射給藥，于第0周和第4周給藥，之后每12周給藥1次。在編號NCT00267969與NCT00307437的兩項平行雙盲安慰劑對照的臨床試驗中，給藥12周后，45 mg給藥劑量下PASI 75值為66.7~67.1%，而90mg給藥劑量下PASI 75值為66.4~75.7%[4][5]。另一項研究則分別在第0、4、12周給予患者不同劑量的Ustekinumab，且各組均表現出了比TNFa 單抗類(lèi)藥物Etanercept每?jì)芍?次給藥的治療方法更好的療效[6]。而在較新的藥物中，來(lái)自Janssen公司的Guselkumab最為出彩，該藥為靶向IL-23的P19亞基的IgG1λ型藥物。在一項隨機雙盲鎮靜劑對照的Ⅱ期臨床試驗中，Guselkumab組患者在用藥16周后具有顯著(zhù)的斑塊清除率[7]。該藥于2017年7月獲得皮下注射的臨床許可，用于治療重度斑塊型銀屑病。在第十六屆歐洲性病與皮膚病大會(huì )上，強生展示出的Ⅲ期臨床數據顯示，在給予Guselkumab注射治療16周之后，銀屑病幾乎被完全治愈，即展示出了90%的PASI（PASI 90）[8]。另外ABT874，MK-3222，BI655066等藥物也都進(jìn)入了Ⅲ期臨床試驗階段。

與此同時(shí)，另一大類(lèi)藥物即靶向IL-17的藥物也正如雨后春筍般不斷涌現。諾華公司的Secukinumab為完全靶向IL-17A的IgG1k型單抗。2015年，Secukinumab被美國和歐洲批準為治療中重度斑塊型銀屑病的一線(xiàn)藥物。在兩項針對重度斑塊型銀屑病的雙盲12周Ⅲ期臨床試驗中，Secukinumab在150mg和300mg的給藥劑量下可分別達到67.0~71.6%和77.1~81.6%的PASI75的治療效果，顯著(zhù)優(yōu)于使用Etanercept每?jì)芍?次給藥50mg的治療方法。在編號為NCT01555125的研究中，進(jìn)行了平行雙盲安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，12周時(shí)150mg和300mg給藥組則分別達到了69.5%和75.9%的PASI 75的治療效果[10]。

據諾華2017年財報，Secukinumab的全年銷(xiāo)售額為21億美元，甚至超過(guò)了某些老牌銀屑病治療藥物。同時(shí)，Secukinumab也展現出了更為廣泛的治療適應癥，如中軸型脊柱關(guān)節炎、僵直性脊柱炎等。另外Eli Lily公司的藥物Ixekizumab同樣呈現蒸蒸日上之勢。該藥為IgG4型單抗，由兩個(gè)相同的輕鏈多肽組成。已見(jiàn)諸報道的雙盲Ⅲ期臨床試驗顯示，每4周接受80mg給藥劑量的患者，12周后的PASI75可達到77.5-89.7%[11]。該藥于2016年在美國、歐洲、日本都已批準上市。此外，還有靶向IL-17受體的單抗類(lèi)藥物AstraZeneca，但該藥目前還只在日本批準上市。

從幾種已經(jīng)上市的白介素單抗類(lèi)藥物的銷(xiāo)售額來(lái)看，其都呈現出非常強勁的上升趨勢，尤以Secukinumab上升最快。究其原因，與國際市場(chǎng)對銀屑病藥物的強烈需求和其他傳統藥物的療效不盡如人意都有關(guān)系。目前銀屑病類(lèi)藥物仍然被TNFa單抗如Etanercept統治，然而有40%的患者對TNFa單抗或阻斷劑類(lèi)藥物反應不足或無(wú)反應。以白介素為靶點(diǎn)的單抗類(lèi)藥物在臨床試驗中表現出了更好的療效，將來(lái)很有可能撼動(dòng)TNFa阻斷劑藥物的地位。

綜上所述， IL-23 /Th17（IL-17）信號傳導途徑在銀屑病的發(fā)病機理中起著(zhù)核心作用，已面市或正在進(jìn)行臨床試驗的單抗類(lèi)藥物都展現出了很好的治療前景，且很多藥物的療效比傳統藥物如Etanercept等更為顯著(zhù)。阻斷IL-17、IL-23的生物制劑是治療銀屑病的高效且安全的治療選擇，將在未來(lái)銀屑病制藥市場(chǎng)上繼續高歌猛進(jìn)。

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