過(guò)去，由于缺乏支持臨床外推方法的依據，FDA通常會(huì )要求申請人開(kāi)展一項或多項兒科臨床研究來(lái)確證部分發(fā)作性癲癇（POS）治療藥物對于兒科患者的有效性。這些兒科臨床試驗一般都是基于體重和年齡來(lái)探索劑量，以達到與成人類(lèi)似的有效血藥濃度，或者通過(guò)兒科人群的安全性和耐受性數據來(lái)獲得相關(guān)劑量信息。
對于兒科患者采用傳統的成人臨床研究方式還是存在著(zhù)諸多的不便和問(wèn)題的，例如倫理挑戰、操作困難，生長(cháng)/發(fā)育差異等等。但兒童與成人相比，如果疾病進(jìn)展、治療反應以及暴露-反應關(guān)系是相似的，那么將成人用藥數據外推到兒科患者是合理的。
但幸運的是，對于POS這一在兒科患者中較常見(jiàn)的疾病，目前科學(xué)發(fā)現：
成人和4歲及以上的兒科患者的POS的病理生理學(xué)是相似的。但不包括伴有癲癇性腦病（例如Lennox-Gastaut綜合征）的POS兒科患者。
4歲及以上兒科患者的POS治療藥物在臨床上顯示出的反應（減少發(fā)作頻率）與成人的治療反應類(lèi)似。
FDA對批準用于治療POS的藥物臨床試驗數據進(jìn)行了系統和定量分析，結果顯示成人和4歲及以上的兒科患者之間的暴露與反應（發(fā)作頻率降低）關(guān)系相類(lèi)似。
上述三條要求全部滿(mǎn)足，并且還對各種作用機制的藥物進(jìn)行了分析，FDA最終于2018年2月發(fā)布《Drugs for Treatment of Partial Onset Seizures: Full Extrapolation ofEfficacy from Adults to Pediatric Patients 4 Years of Age and Older》行業(yè)指南，認可了批準上市的POS治療藥物的臨床有效性可以從成人外推至4歲及以上的兒科患者。
但我們也要清醒的認識到以下三點(diǎn)，也就是指南應用的限制邊界：
適應癥明確限定為兒科患者的POS，不包括其他的癲癇發(fā)作類(lèi)型。
適用人群針對的是4歲及以上兒科患者，不包括4歲以下兒科患者。
外推只是針對有效性方面，不包括安全性方面。
FDA不但認可了此類(lèi)藥物有效性的外推，還提供了相關(guān)的開(kāi)發(fā)建議
1. 處方開(kāi)發(fā)建議
兒科POS治療藥物的處方開(kāi)發(fā)與一般兒科藥物的開(kāi)發(fā)要求基本相同，例如要考慮給藥途徑的可行性、藥物的安全性和口味等。申請人應基于兒童年齡、體型和生理狀況來(lái)開(kāi)發(fā)最合適的兒科藥物。
2. 臨床開(kāi)發(fā)建議
對于外推方法在臨床研究中的應用，FDA還提出了幾條頗有價(jià)值的研究建議，可供我們參考和實(shí)踐應用：
在藥代動(dòng)力學(xué)和耐受性研究中，應獲取4至16歲患者使用單劑量和/或多劑量受試藥物后的活性成分/代謝產(chǎn)物的血藥濃度數據。但要注意兩點(diǎn)，首先是應適當分布各年齡段的兒科患者，其次是應設計涵蓋成人有效血藥濃度的一系列劑量來(lái)考察兒童患者的耐受性。
應仔細規劃樣本量和采樣方案，以確保精確的描述藥代動(dòng)力學(xué)特征。該研究的藥代動(dòng)力學(xué)數據將應用于確定兒科患者的用藥劑量和方案，以提供類(lèi)似于在POS成人患者中的有效藥物暴露量。
安全數據一般不能從成年人外推至兒童。因此，申請人應進(jìn)行相關(guān)臨床研究，以充分考察4歲及以上兒科患者使用該受試藥物的安全性情況。通常至少應有100名兒科患者接受受試藥物至少6個(gè)月。安全性研究中的劑量水平應等于或高于確定的兒科人群有效劑量。如果臨床研究中發(fā)生了嚴重的不良事件，就應對藥物及其主要活性代謝產(chǎn)物的血藥濃度進(jìn)行量化。
綜上，鑒于我國目前存在的兒童用藥短缺的現狀，頻發(fā)鼓勵開(kāi)發(fā)兒童藥物的利好政策，其中就包括在2017年5月發(fā)布的《成人用藥數據外推至兒科人群的技術(shù)指導原則》正式稿。該指導原則為一般性原則，其中也指出臨床外推方法需要滿(mǎn)足多方面條件。這就需要藥物開(kāi)發(fā)者需要根據所開(kāi)發(fā)藥物的特點(diǎn)，尤其是適應癥方面，進(jìn)行具體問(wèn)題具體分析。臨床外推不代表著(zhù)豁免，我們還因該基于科學(xué)的認知和分析來(lái)判斷外推的可行性，而不僅僅是對指導原則內容的斷章取義。另外本次發(fā)布的FDA指南中的建議，特別是臨床開(kāi)發(fā)建議，也可以讓我們融會(huì )貫通的應用于其他藥物的臨床外推研究中。
參考文獻
1. FDA. Guidance for Industry. Drugs for Treatment of Partial Onset Seizures: FullExtrapolation of Efficacy from Adults to Pediatric Patients 4 Years of Age andOlder. 2018.2
2. CFDA. 成人用藥數據外推至兒科人群的技術(shù)指導原則（2017）
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