近日，《美國人類(lèi)遺傳學(xué)雜志（American Journal of Human Genetics）》雜志上發(fā)表了一項由美國國立衛生研究院的基因組學(xué)和全球健康研究中心開(kāi)展的一項重大研究成果：科學(xué)家通過(guò)基因測序梳理出在7300年的時(shí)間跨度里，鐮狀紅細胞突變在全球傳播的宏偉歷史。這一發(fā)現對于鐮狀細胞貧血的防治有著(zhù)重要的指導意義。
紅細胞是人體內傳遞氧氣的重要載體。正常紅細胞像個(gè)圓盤(pán)，兩面的中心都凹進(jìn)去一點(diǎn)。如果紅細胞形狀變化，變成狹長(cháng)的鐮刀樣，就會(huì )發(fā)生一種稱(chēng)為鐮狀細胞貧血(Sickle-cell disease, SCD)的遺傳性血液疾病。
▲正常紅細胞和鐮狀細胞（圖片來(lái)源：By OpenStax College [CC BY 3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0)], via Wikimedia Commons）
鐮狀細胞貧血的兩個(gè)主要癥狀是長(cháng)期貧血和血管經(jīng)常堵塞。截至2015年, 全球大約有440萬(wàn)人患有鐮刀型紅血球疾病，另外有4300萬(wàn)人有鐮狀細胞特征。鐮狀細胞貧血仍然是沉重的公共健康負擔。在許多貧窮國家，大多數兒童從5-6個(gè)月就會(huì )發(fā)病，很年輕的時(shí)候就失去生命。在美國，患者的平均壽命也只有40幾歲。
1900年，美國醫生首次發(fā)現鐮狀細胞貧血。這種疾病因為會(huì )導致血紅細胞的形狀改變而得名。醫生們隨后在非裔美國人中發(fā)現了更多病例。8%的非裔美國人都存在血紅細胞形狀異常，但是大多數人并不會(huì )出現癥狀。
1950年才解開(kāi)了這個(gè)謎團，科學(xué)家發(fā)現了攜帶1個(gè)和2個(gè)鐮狀細胞基因突變拷貝的人，在疾病表現上完全不同。只有1個(gè)基因突變拷貝的人通常沒(méi)有癥狀, 他們是鐮狀細胞突變攜帶者。同時(shí)，研究者還陸續在美國之外的世界其他地方發(fā)現更多的鐮狀細胞貧血病例，包括非洲的大部分地區，尼日利亞，西非和坦桑尼亞。近東地區的某些地方、印度和歐洲南部如希臘發(fā)病率也很高。
這么廣泛的疾病分布不合常理。因為如果遺傳2個(gè)基因突變拷貝會(huì )導致致死性疾病，這個(gè)突變會(huì )逐漸失去遺傳進(jìn)化優(yōu)勢而變得罕見(jiàn)，而不是常見(jiàn)。
1954年，一個(gè)南非的遺傳學(xué)家Anthony C. Allison博士觀(guān)察到，烏干達的人如果攜帶1個(gè)鐮狀細胞基因突變拷貝，得瘧疾的概率會(huì )遠低于正常人。接下來(lái)的研究證實(shí)了Allison博士的發(fā)現。鐮狀細胞突變通過(guò)餓死瘧原蟲(chóng)，而抵抗了瘧疾的發(fā)生。瘧原蟲(chóng)依靠血紅蛋白而生存，一旦血紅蛋白異常，它們就失去營(yíng)養來(lái)源。
▲含有瘧疾寄生蟲(chóng)的紅細胞的裂殖子釋放（圖片來(lái)源：123RF）
早期的遺傳學(xué)研究表明，鐮狀細胞突變含有五種不同種類(lèi)（稱(chēng)為單倍型）。并且以突變最常出現的地名來(lái)命名：阿拉伯/印度，貝寧，喀麥隆，中非共和國和塞內加爾。這些單倍型對于診斷鐮狀細胞性貧血十分重要，因為有些類(lèi)型會(huì )導致的癥狀更加嚴重。
一些研究人員認為五種單倍型是該基因在五個(gè)不同地方發(fā)生了五次突變的證據。其他研究人員則認為基因突變概率不可能這么高。鐮狀紅細胞突變的來(lái)源，因此成為學(xué)術(shù)界的一個(gè)爭論。美國國立衛生研究院的這項最新研究發(fā)現，解開(kāi)了這個(gè)懸而未決的問(wèn)題。單倍型為科學(xué)家們提供了探索基因突變歷史的機會(huì )。
在這項登上《美國人類(lèi)遺傳學(xué)雜志》的研究中，研究者對全球2932個(gè)人進(jìn)行了基因組測序，發(fā)現156個(gè)人——大多數是非洲人——攜帶1個(gè)鐮狀細胞基因突變拷貝。通過(guò)進(jìn)一步檢測了這些人的突變基因周?chē)腄NA序列，大多數序列都完全一致，除了少數位點(diǎn)不同。綜合以上發(fā)現，研究人員得出結論，這156個(gè)人從7300多年前的同一個(gè)人身上遺傳到相同的突變。這種突變大約在7300年前在西非出現。后來(lái)，移民將這種突變傳播到非洲的大部分地區，然后到達全世界。無(wú)論這些地方是否有瘧疾流行，這個(gè)瘧疾保護性基因都茁壯成長(cháng)——但隨之而來(lái)的是鐮狀細胞貧血癥。
新發(fā)現同時(shí)解釋了基因突變?yōu)槭裁磿?huì )遺傳給百萬(wàn)個(gè)后代。這可以描訴為一個(gè)漫長(cháng)的人類(lèi)變遷的故事。
幾千年前，一次偶然的基因突變，悄然改變了撒哈拉沙漠上一個(gè)孩子的血紅蛋白。因為突變只發(fā)生在他的一個(gè)血紅蛋白基因拷貝上，因此是無(wú)害的。這個(gè)孩子健康地活下來(lái)，組成家庭，并將這個(gè)突變傳給他的后代。
隨著(zhù)草原變成沙漠，狩獵采集者的后代成為牧民和農民，他們稱(chēng)為班圖人（Bantu）。這個(gè)突變在人群中傳遞了幾代人，因為一個(gè)很好的理由——攜帶這個(gè)突變基因的人幸免于該地區對人類(lèi)的威脅之一：瘧疾。在農耕時(shí)代，蚊子的出現導致瘧疾的傳播。班圖人在土地上農耕，可能促進(jìn)了蚊子傳播瘧疾。這些昆蟲(chóng)通過(guò)將卵產(chǎn)在農場(chǎng)周?chē)姆e水中而得到繁殖。瘧疾的加劇可能加速了保護性鐮狀細胞突變的傳播。
在接下來(lái)的幾千年中，攜帶突變的班圖人遷移到非洲東部，中部和南部的大部分地區。
后來(lái)，非洲人將突變帶到世界各地。移民潮先是涌向近東地區。隨著(zhù)不同種族的人群之間進(jìn)行婚配，這種突變到達了更遠的地方，進(jìn)入歐洲和印度。一些被奴隸買(mǎi)賣(mài)的西非人把鐮狀細胞突變帶到美洲。
雖然鐮狀細胞突變會(huì )出現在世界各地，但是不同地方的鐮狀細胞貧血發(fā)病率出現差異。在瘧疾流行的地方，鐮狀細胞突變?yōu)槿祟?lèi)提供了保護，因此變得普遍。但在瘧疾比較罕見(jiàn)的地方如非洲南部，突變則變得罕見(jiàn)。例如在瘧疾不常見(jiàn)的美國，這種突變的進(jìn)化優(yōu)勢較少，導致了非洲裔美國人中鐮狀細胞貧血的發(fā)病率比非洲人低。
▲鐮狀細胞基因突變(左)和瘧疾(右)在全球的分布地區高度重合（圖片來(lái)源：Muntuwandi at English Wikipedia [GFDL (http://www.gnu.org/copyleft/fdl.html), via Wikimedia Commons）
隨著(zhù)基因突變代代遺傳，一些孩子會(huì )同時(shí)遺傳到了2個(gè)鐮狀細胞基因拷貝突變，而不是1個(gè)。他們不能產(chǎn)生正常的血紅蛋白，紅細胞變得有缺陷，堵塞了血管。這種稱(chēng)為鐮狀細胞貧血的疾病，會(huì )導致極度疼痛，呼吸困難，腎衰竭甚至中風(fēng)。
在早期的人類(lèi)社會(huì )，患有鐮狀細胞貧血的孩子活不過(guò)5歲。然而，攜帶1個(gè)鐮狀細胞基因拷貝突變因為對抗瘧疾，得到廣泛的遺傳。
經(jīng)過(guò)250代人到了今天，鐮狀細胞突變已經(jīng)遺傳到上百萬(wàn)人身上。大多數攜帶者都生活在非洲，歐洲，中東和印度也有分布。這些攜帶者每年會(huì )生出30萬(wàn)患有鐮狀細胞貧血的后代。
這項新的研究發(fā)現，對理解鐮狀細胞貧血疾病有很大幫助。通過(guò)理解鐮狀細胞貧血的歷史，有望改變這種疾病的治療現狀。英格蘭Warwick大學(xué)的瘧疾專(zhuān)家Penman博士認為：“鐮狀細胞是人類(lèi)進(jìn)化的一個(gè)罕見(jiàn)例子，我們對歷史發(fā)生的事件以及原因有了深入了解。”
接下來(lái)，研究者打算對該新研究中發(fā)現的不同遺傳突變類(lèi)型深入研究，這可能有助于解釋為什么鐮狀細胞突在某些人身上會(huì )致命，而在另一些人中只有輕微的癥狀。可以預測哪些人會(huì )出現嚴重的癥狀，對改善患者的生活質(zhì)量大有裨益。
參考資料：
[1] How One Child’s Sickle Cell Mutation Helped Protect the World From Malaria
[2] Whole-Genome-Sequence-Based Haplotypes Reveal Single Origin of the Sickle Allele during the Holocene Wet Phase
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