將孕婦納入臨床試驗的科學(xué)倫理考量

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作者：沈藥IFDPL 來源：國際藥政通

2018-04-10

2018年4月6日，F(xiàn)DA發(fā)布指南草案——《將孕婦納入臨床試驗的科學(xué)倫理考量行業(yè)指南》。

一、指南簡介

2018年4月6日，F(xiàn)DA發(fā)布指南草案——《將孕婦納入臨床試驗的科學(xué)倫理考量行業(yè)指南》（Pregnant Women:Scientific and Ethical Considerations for Inclusion in Clinical Trials Guidance for Industry）。

根據(jù)目前FDA對孕婦納入臨床試驗這一問題的思考，該指南提供了關(guān)于如何及何時將孕婦納入藥物和治療性生物制品藥物研發(fā)臨床試驗的建議。具體而言，本指南支持通過一種“患者知情且平衡風(fēng)險效益的方式”收集其懷孕期間使用藥物和生物制品的數(shù)據(jù)，將孕婦合理地納入臨床試驗中，并全面關(guān)注潛在的胎兒風(fēng)險。該指南旨在作為FDA、藥品生產(chǎn)商、學(xué)術(shù)界、機(jī)構(gòu)審查委員會（institutional review boards，IRBs）和其他參與孕婦臨床試驗的人員等后續(xù)討論的重點。

本指南討論了在考慮將孕婦納入藥物研發(fā)臨床試驗時應(yīng)該解決的科學(xué)和倫理問題。從科學(xué)和倫理的角度來看，孕婦人群的健康是復(fù)雜的，因為孕婦和胎兒的健康相互依存，需要考慮藥物治療對孕婦和胎兒的風(fēng)險和效益。本指南中討論的科學(xué)和倫理問題適用于招募懷孕受試者的臨床試驗和允許受試者懷孕后繼續(xù)進(jìn)行的臨床試驗。

本指南中提供的一些信息適用于治療妊娠特異性疾?。ㄈ缭绠a(chǎn)，先兆子癇）的藥物，但更多的關(guān)注具有生殖潛力的女性的常患疾病。這類女性可能患有需要的治療慢性疾病或急性醫(yī)療問題，并可能多次懷孕。

該指南不討論一般臨床試驗設(shè)計或統(tǒng)計分析問題。這些主題在下述文件中討論：ICH指南E9臨床試驗統(tǒng)計原則，E10臨床試驗中對照組的選擇和相關(guān)問題，以及ICH指南草案E9（R1）臨床試驗的統(tǒng)計原則：附錄：臨床試驗中Estimands以及敏感性分析?！度焉锲谒幋鷦恿W(xué)行業(yè)指南草案——研究設(shè)計、數(shù)據(jù)分析，對劑量和標(biāo)簽的影響》（Pharmacokinetics in Pregnancy——Study Design, Data Analysis, and Impact on Dosing and Labeling）以及某些針對特定疾病和藥物類別的指南可能包含藥物研發(fā)期間研究妊娠期女性其他應(yīng)注意的事項。

一般來說，F(xiàn)DA的指南文件并不具有法律強(qiáng)制力。相反，指南描述了目前FDA關(guān)于某一主題的想法，應(yīng)將其視為建議，除非引用具體的監(jiān)管或法定要求。

二、將孕婦納入臨床試驗的一般準(zhǔn)則

本指南提供了將孕婦納入臨床試驗的一般準(zhǔn)則和注意事項。然而，每種藥物研發(fā)情況都是獨特的，需要個體化的臨床試驗設(shè)計方法，以促進(jìn)孕婦納入特定的藥物研發(fā)計劃。

FDA認(rèn)為，在以下情況下，將患有需要治療的疾病或醫(yī)療狀況的孕婦納入臨床試驗中是合理的：

1、在上市后環(huán)境中（即FDA已批準(zhǔn)的藥物）[1]

（1）已完成足夠的非臨床研究（包括妊娠動物的研究）；和

（2）對于來自臨床試驗的未妊娠女性或來自醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)和/或關(guān)于孕婦使用的其他來源的初步安全性數(shù)據(jù)，存在已建立的安全性數(shù)據(jù)庫

（3）其他研究方法無法評估安全性。

2、在上市前環(huán)境中（即研究性藥物）

（1）已完成足夠的非臨床研究（包括妊娠動物研究）；

（2）臨床試驗顯示在研究背景以外不可獲得孕婦和/或胎兒直接效益或者不能通過任何其他方式獲得（例如其他批準(zhǔn)的治療可能對孕婦沒有效果或可能沒有任何治療方案）。

上述條件也適用于正在研發(fā)用于治療妊娠特異性疾病的藥物。

3、在參加臨床試驗時懷孕的女性

（1）如果在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)懷孕，應(yīng)該進(jìn)行破盲（unblinding），以便根據(jù)胎兒是否已接觸試驗藥物、安慰劑或?qū)φ罩苿┨峁┳稍儭言信钥梢栽u估繼續(xù)或停止實驗的風(fēng)險和效益。選擇繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗的孕婦應(yīng)接受第二次知情同意程序，以反映對額外風(fēng)險-效益的考慮因素。

（2）如果胎兒已接觸試驗藥物，且女性繼續(xù)接受治療的潛在效益大于胎兒接觸研究藥物的風(fēng)險，那么參加臨床試驗時懷孕的女性應(yīng)繼續(xù)使用研究性藥物。反之，停止孕婦治療，和/或?qū)⑻褐糜谄渌煼ㄖ薪佑|其他藥物。無論女性是否繼續(xù)進(jìn)行試驗，收集并報告妊娠結(jié)果是重要的。

三、懷孕人群疾病類型和治療選擇的可用性

發(fā)起人應(yīng)考慮疾病的發(fā)生率、疾病的嚴(yán)重程度（例如是否危及生命），以及其他治療方案的可用性和風(fēng)險。如果懷孕的患者沒有其他可行的治療選擇（例如耐藥性、藥物不耐受、禁忌癥、藥物過敏）來治療嚴(yán)重或危及生命的疾病或病癥，則這類懷孕患者可能是適合參加臨床試驗的候選人。

四、招募孕婦受試者的時間

藥物研發(fā)過程中將孕婦納入臨床試驗的最適時間可能不同。非臨床生殖和發(fā)育毒理學(xué)研究一般應(yīng)在臨床試驗招募孕婦前完成[2]。一般而言，對于非妊娠人群（包括具有生殖潛力女性在內(nèi)的），第一階段和第二階段的臨床試驗應(yīng)該在發(fā)起人將孕婦納入后期臨床試驗之前完成。發(fā)起人應(yīng)該考慮下列情況是否適用于確定何時在藥物研發(fā)過程中招募孕婦受試者。

1、如果安全性數(shù)據(jù)或其他經(jīng)批準(zhǔn)的（即安全有效的）可用治療方法有限：在這種情況下，孕婦在3期臨床試驗完成之前入組并接觸試驗藥物可能更合適。

2、如果治療選擇有限：在此情況下，根據(jù)風(fēng)險-效益考慮，在早期階段試驗中招募孕婦受試者可能有利。

3、如果在以前的研究中，具有針對其他適應(yīng)癥或人群的藥物安全性數(shù)據(jù)：在這些情況下，根據(jù)風(fēng)險-效益考慮，可在早期階段試驗中招募孕婦受試者。

五、停止招募孕婦受試者的臨床試驗

以下情況，應(yīng)停止正在招募孕婦的隨機(jī)對照臨床試驗：

1、合理規(guī)劃的中期分析表明對照組或活性藥物對照組的有效性更好。

2、有證據(jù)表明孕婦或胎兒由于接觸試驗藥物發(fā)生嚴(yán)重的不良事件，且認(rèn)為風(fēng)險超過了藥物治療的潛在效益。停止臨床試驗的決定應(yīng)應(yīng)考慮替代性有效治療和潛在疾病風(fēng)險。HU-IFDPL）。

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