Nature子刊：中國科大等發(fā)現(xiàn)乙肝病毒導(dǎo)致肝癌免疫逃逸新機制

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來源：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)

2018-04-10

慢性病毒感染和腫瘤微環(huán)境可以誘使機體抗病毒或抗腫瘤特異性T細胞衰竭，使其增殖能力和效應(yīng)功能嚴重受損，致使機體免疫應(yīng)答無法抵抗病毒感染或腫瘤發(fā)生。T細胞共抑制受/配體被認為是慢性病毒感染和腫瘤中T細胞耗竭的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素，據(jù)此原理誕生的卡控點免疫療法，被列入2013年度“世界十大科技進展”榜首，成為美國2016年啟動的“癌癥登月計劃”的核心手段。

然而，慢性病毒感染、腫瘤發(fā)生和介導(dǎo)T細胞耗竭的共抑制受/配體三者之間相互影響的分子機制尚不清楚。

近日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)免疫學(xué)研究所教授田志剛課題組與山東大學(xué)藥學(xué)院教授張彩課題組合作，揭示了乙肝病毒感染導(dǎo)致機體T淋巴細胞免疫耗竭，進而導(dǎo)致肝癌細胞免疫逃逸的新機制。

在該研究中，科研人員通過HBV+肝癌患者隊列進行了肝癌組織的分子病理學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)肝癌細胞的鋅指轉(zhuǎn)錄因子SALL4（一種肝臟胚胎蛋白）和T細胞共抑制配體PD-L1的表達水平均與miR-200c水平呈明顯的負相關(guān)。通過大樣本肝癌病人生存期回顧分析，發(fā)現(xiàn)低表達SALL4或PD-L1及高表達miR-200c的患者具有更長的生存期。以HBV+肝癌細胞為模型探討其分子機制，發(fā)現(xiàn)miR-200c可直接靶向PD-L1的3'-UTR以控制其表達，過表達miR-200c能直接抑制HBV誘導(dǎo)的肝細胞PD-L1表達，證實miR-200c是PD-L1表達的阻遏因子。

HBV感染通過HBV-pSTAT3-SALL4-miR-200c-PD-L1誘導(dǎo)T細胞耗竭

進一步研究發(fā)現(xiàn)，HBV感染可以再激活正常成年肝臟不表達的癌胚蛋白SALL4，而SALL4可特異性負向調(diào)控miR-200c的轉(zhuǎn)錄，使miR-200c失去對PD-L1表達的阻遏作用，導(dǎo)致PD-L1高表達。應(yīng)用HBV攜帶小鼠模型進一步確證，HBV可以導(dǎo)致小鼠肝細胞PD-L1高表達，并伴隨抗HBV特異性CD8+ T細胞的耗竭；抑制SALL4表達或增強miR-200c表達或用抗體阻斷PD-L1，均能明顯削弱PD-L1介導(dǎo)的T細胞耗竭。

該研究首次揭示了在HBV感染和肝癌發(fā)展期間存在調(diào)節(jié)PD-L1表達的HBV-pSTAT3-SALL4-miR-200c-PDL1分子軸，基于該分子軸的干預(yù)策略對逆轉(zhuǎn)病毒或腫瘤誘導(dǎo)的免疫細胞功能衰竭具有重要意義，為Checkpoint免疫治療提供了新思路。同時，該研究還揭示了miR-200c和SALL4可能對HBV+肝癌患者的預(yù)后具有預(yù)測價值，具有重要的分子病理學(xué)意義。

3月28日，相關(guān)研究成果發(fā)表在《自然-通訊》上，中國科大副教授孫成、山東大學(xué)博士蘭培祥和副教授韓秋菊為論文共同第一作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金的資助和華中科技大學(xué)教授張智紅、安徽省立醫(yī)院黃強等的研究支持。

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