3月27日，朋友圈傳出“信迪單抗被勸退”的消息，引起一時(shí)嘩然。而在今年2月14日，恒瑞醫藥公告稱(chēng)，經(jīng)與Incyte協(xié)商，雙方簽訂了終止合作開(kāi)發(fā)PD-1單克隆抗體SHR-1210的協(xié)議。兩大國內頂尖研發(fā)藥企在PD-(L)1單抗領(lǐng)域研發(fā)之路并非一片坦途，國產(chǎn)PD-(L)1單抗率先上市之爭仍在繼續。
350億龐大市場(chǎng)，引得諸多企業(yè)紛紛布局
腫瘤免疫治療領(lǐng)域，PD-1/PD-L1抑制劑自問(wèn)世以來(lái)就受到藥物研發(fā)者熱切關(guān)注。PD-1/PD-L1抑制劑2017年的全球市場(chǎng)份額已超過(guò)100億美元，并且到2025年將以23.4%的復合年增長(cháng)率增長(cháng)，預計峰值能達到350億美元，龐大的市場(chǎng)引發(fā)了國內外大小企業(yè)激烈的爭奪戰。
目前全球已經(jīng)上市五款PD-(L)1單抗，正處于處于百時(shí)美施貴寶一路領(lǐng)先，默沙東緊追不舍，醫藥巨頭羅氏、默克和阿斯利康陸續進(jìn)入廝殺的局面。百時(shí)美施貴寶、默沙東的兩大重磅PD-1單抗之間差距越發(fā)縮小，預計2018年默沙東將實(shí)現反超。百時(shí)美施貴寶Opdivo于2017年11月2日提交了中國上市申請，預計今年上半年能夠獲批，面對國內龐大的抗腫瘤市場(chǎng)，將進(jìn)一步占得先機。默沙東Keytruda則于2018年2月11月提交了中國上市申請，極有可能成為第二款在國內上市的PD-(L)1單抗，預計2018Q3獲批。國內企業(yè)雖然稍有落后，但也在緊鑼密鼓的進(jìn)行布局，截止目前，已有超過(guò)10家企業(yè)已開(kāi)展臨床試驗，其中君實(shí)生物、信達生物、恒瑞醫藥、百濟神州處于研發(fā)第一梯隊，競爭異常激烈。
23款國產(chǎn)PD-(L)1單抗，熱門(mén)領(lǐng)域已初現泡沫
表1：國內企業(yè)PD-(L)1單抗研發(fā)現狀一覽
(來(lái)源：米內網(wǎng)整理，主要統計國內臨床試驗情況)
目前共有23款國產(chǎn)PD-(L)1單抗正在緊鑼密鼓的推進(jìn)中，其中君實(shí)生物、信達生物、恒瑞醫藥、百濟神州便是其中的佼佼者。目前進(jìn)度相對領(lǐng)先的是君實(shí)生物，2018年3月9日，君實(shí)生物宣布JS001的新藥上市申請獲CDE正式受理，適應癥為黑色素瘤。JS001是國內企業(yè)首個(gè)獲得CFDA 臨床試驗批件的PD-1單抗，目前正與國內多家臨床中心開(kāi)展黑色素瘤、鼻咽癌、胃癌、肺癌、食管癌、尿路上皮癌等10余個(gè)適應癥 I~III 期臨床試驗。信達生物的信迪單抗注射液(PD-1單抗)上市申請于2017年12月13日獲CDE受理，適應癥是霍奇金淋巴瘤，目前該上市申請已被撤回。恒瑞醫藥和百濟神州的PD-1單抗產(chǎn)品處于III期試驗階段，適應癥均為非小細胞肺癌、食道癌和肝細胞癌。眾多資本涌入PD-(L)1單抗，能夠從中獲勝的企業(yè)終究是少數，泡沫已經(jīng)逐漸形成。
光環(huán)與壓力，恒瑞、信達PD-1研發(fā)之路遭受阻礙
恒瑞SHR-1210，血管瘤副作用成了阻礙
恒瑞的PD-1單抗SHR-1210，是國內最早進(jìn)入三期臨床試驗的PD-(L)1單抗，身上籠罩著(zhù)多重光環(huán)。2015年5月江蘇恒瑞以2500萬(wàn)美元首付加總額可達7.7億美元里程金將其PD-1抗體SHR-1210海外(中國大陸、港澳臺以外)權益出售給美國制藥公司Incyte，成為了一時(shí)佳話(huà)。而在今年2月14日，恒瑞醫藥公告稱(chēng)，經(jīng)與Incyte協(xié)商，雙方簽訂了終止合作開(kāi)發(fā)PD-1單克隆抗體SHR-1210的協(xié)議，兩大知名藥企的合作在此暫時(shí)畫(huà)上了一個(gè)句號，值得一提的是Incyte在去年10月以9億美元從MacroGenis引進(jìn)了另一款PD-1單抗藥物MGA012所有適應癥的全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)權利，該舉動(dòng)耐人尋味。而自2017年下半年開(kāi)始便有消息稱(chēng)“參加了恒瑞PD-1臨床試驗的病友，很多都出現血管瘤的癥狀，部分受試者已經(jīng)因此退出試驗”。在2017年ASCO(美國臨床腫瘤學(xué)會(huì ))上，一篇《Phase I study of the antiPD-1 antibody SHR-1210 in patients with advanced solid tumors》文章公布58名患者不良反應情況，有79.3%的受試者出現反應性毛細血管瘤癥狀。廣泛的副作用、合作者的退出，恒瑞醫藥并未以直接公布正面積極的臨床試驗結果用以回應這些不利消息，一切的疑問(wèn)均需要時(shí)間去等待最后的結果。
圖1：某受試者血管瘤副作用圖片
(圖片來(lái)源：業(yè)內知名分析師疑夕微博)
信達IBI308，被勸退!?其實(shí)是主動(dòng)撤回
2017年12月13日，信達生物提交的信迪單抗注射液(IBI308)的上市申請(CXSS1700038)獲得CDE承辦受理。這是首個(gè)國產(chǎn)PD-1單抗上市申請，也是繼百時(shí)美施貴寶Opdivo之后第2個(gè)提交中國上市申請的PD-1/PD-L1單抗。當時(shí)信達提交PD-1單抗上市申請的消息也是轟動(dòng)一時(shí)，但也引來(lái)了諸多質(zhì)疑。其中質(zhì)疑點(diǎn)之一就在于信迪單抗注射液在臨床試驗階段到上市申請階段的“快”，根據米內網(wǎng)MED中國藥品審評數據庫2.0顯示，自2016年1月25日信達生物提交信迪單抗的臨床申請之后，2016年8月17日該品種獲得臨床批件，項目名稱(chēng)為IBI308，2017年12月13日，信迪單抗注射液提交上市申請獲得CDE承辦受理。從最初的提交臨床試驗申請到提交上市申請，這前后共用了1年11個(gè)月零9天，速度可謂是非常的快。信迪單抗報產(chǎn)的適應癥為霍奇金淋巴瘤，對應的臨床試驗登記號為CTR20170281,該適應首次公開(kāi)日期為2017年4月17日，登記信息中顯示入組人數為90人，受試者每三周靜脈注射一次，最多治療時(shí)間為24個(gè)月。90名受試者，入組、體檢、準備……并且完成給藥后6個(gè)月的觀(guān)察、統計、出報告，并在第7個(gè)月報產(chǎn)該適應癥，信迪單抗的快也讓其遭受不少質(zhì)疑聲(其中“提前揭盲”的質(zhì)疑聲最多)。此次的主動(dòng)撤回，是信達與CDE進(jìn)行過(guò)多輪溝通，最后做出的決定，將會(huì )在之后補充材料后再進(jìn)行申請，屬于正常程序，而具體需要的時(shí)間很難估算，最終結果讓我們耐心等待。
圖2：信迪單抗注射液在米內網(wǎng)MED中國藥品審評數據庫2.0搜索結果
結語(yǔ)
自2015年藥審改革以來(lái)，許多激勵新藥研發(fā)的政策落地實(shí)施，眾多資本也涌入諸如PD-(L)1單抗、CAR-T療法等熱門(mén)領(lǐng)域。國內目前已有接近20家企業(yè)布局了PD-(L)1單抗領(lǐng)域，并在不同瘤種中開(kāi)展臨床試驗。研發(fā)之路道阻且長(cháng)，走在前列的恒瑞、信達均不同程度的遭遇一定阻礙，而像百時(shí)美施貴寶、默沙東的兩款重磅PD-1單抗宛如兩座大山一樣橫在國內企業(yè)的面前。到底誰(shuí)會(huì )成為國內第一家PD-(L)1單抗獲批上市的企業(yè)?我們拭目以待。
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