該研究的資深作者、斯坦福大學(xué)醫學(xué)院的遺傳學(xué)家Monte Winslow說(shuō)道，“人類(lèi)癌癥并不只是因為一個(gè)腫瘤抑制基因的突變，而且存在多種突變組合。但問(wèn)題是，這些不同的突變基因是如何合作的？”
就在幾年前，這種圖譜研究是一項耗費巨大、歷時(shí)數年的工作。研究人員需要培育多種不同譜系的遺傳修飾小鼠，每只小鼠都攜帶有不同的失活腫瘤抑制基因。為了探索所有可能的組合，研究人員需要構建成百上千只的小鼠模型。
相比之下，Winslow和他的同事在幾個(gè)月之內就完成了相關(guān)實(shí)驗，只用了不到24只小鼠。 “我們詳細分析了小鼠肺癌基因型的情況，遠超過(guò)去15年該領(lǐng)域所進(jìn)行的研究。” Winslow強調道。相關(guān) 研究結果發(fā)表在《Nature Genetics》雜志上。
doi:10.1038/s41588-018-0083-2
一個(gè)瘋狂的想法
研究小組利用CRISPR-Cas9這個(gè)強大的基因編輯工具，就可以輕易地替換、修改或刪除生物體內的基因序列，從而在單個(gè)動(dòng)物的肺中創(chuàng )造出多種基因不同的腫瘤。Winslow說(shuō)，“我們可以在一只老鼠身上誘發(fā)成千上萬(wàn)的克隆腫瘤。”
然而，為了得出關(guān)于不同基因突變組合效應的有用結論，科學(xué)家需要一種精確的方法來(lái)標記追蹤不同腫瘤的生長(cháng)。在這里，傳統的技術(shù)是不夠的，包括嘗試切除和比較個(gè)體腫瘤的大小。
而最新的解決方案其實(shí)來(lái)自于斯坦福大學(xué)的進(jìn)化生物學(xué)家Dmitri Petrov的一個(gè)瘋狂想法。Dmitri Petrov是這項新研究的資深作者，他曾與斯坦福大學(xué)的物理學(xué)家Daniel Fisher和遺傳學(xué)家Gavin Sherlock合作開(kāi)發(fā)了DNA條碼，作為研究酵母快速進(jìn)化的一種方法。當Petrov了解到Winslow的實(shí)驗時(shí)，他想DNA條碼這項技術(shù)或許可以應用在小鼠身上。
Winslow 最初聽(tīng)聞這個(gè)想法，還有所顧慮。“Petrov是那種有很多瘋狂想法的人，起初，我們并不認為他的想法可行。后來(lái)，我們認為或許值得一試。” Winslow說(shuō)道。
計算條形碼
Petrov的想法是，將短的、獨特的DNA序列黏附于小鼠肺內的單個(gè)腫瘤細胞。每一個(gè)序列的功能就像是遺傳條碼，當每個(gè)癌細胞擴增時(shí)，條碼的數量會(huì )隨之增加。
現在，科學(xué)家們不必煞費苦心地切除單個(gè)腫瘤，而是將整個(gè)癌肺取出，然后用高通量的DNA測序和計算分析來(lái)精確的確定腫瘤的大小，計算條形碼出現的頻率。通過(guò)分析不同的條碼，科學(xué)家可以比以前更精確地比較腫瘤的大小。
Petrov說(shuō)，“我們現在可以在同一個(gè)小鼠身上產(chǎn)生大量具有特定遺傳特征的腫瘤，并在規模和精度上分別跟蹤它們的生長(cháng)。”
遺傳多樣性
CRISPR-Cas9和DNA條形碼的結合，可以讓科學(xué)家在實(shí)驗室中復制癌癥患者機體中所觀(guān)察到的遺傳多樣性，也克服了科學(xué)家對癌癥復雜性的恐懼心理。Winslow說(shuō)，幾十年來(lái)，我們一直知道人類(lèi)的腫瘤非常復雜，而且因人而異，如何能夠真正地重建它，以便能夠研究它？如今，在CRISPR/Cas9與DNA條形碼技術(shù)的結合下，我們可以同時(shí)模擬30種不同的癌癥遺傳變異。
這項研究還有一個(gè)驚人的發(fā)現——許多腫瘤抑制基因都是與環(huán)境相關(guān)的，也就是說(shuō)，當另外一個(gè)基因存在或缺失時(shí)僅會(huì )影響腫瘤的生長(cháng) 。“我們現在處于一個(gè)很好的位置，可以理解關(guān)鍵的癌癥驅動(dòng)基因是如何相互作用的，以及為什么攜帶相同突變的腫瘤有時(shí)會(huì )進(jìn)展迅速，有時(shí)卻不會(huì )。” 研究的第一作者Christopher McFarland說(shuō)，他是Petrov實(shí)驗室的博士后學(xué)者。
這項組合技術(shù)對癌癥藥物測試或許也有幫助，制藥公司可以同時(shí)檢測數千種腫瘤變異的藥物，以觀(guān)察哪些藥物對治療有反應，哪些藥物沒(méi)有反應。
“我們可以幫助理解為什么靶向療法和免疫療法有時(shí)在病人身上效果很好，有時(shí)卻會(huì )失敗。” Petrov說(shuō)，“我們假設腫瘤的遺傳異質(zhì)性可能是部分原因，研究人員希望能夠進(jìn)行更為深入的研究。”
責編：浮蘇
參考資料
Scientists combine CRISPR and DNA barcoding to track cancer growth
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