大約在100年前，著(zhù)名的生理學(xué)家Otto Warburg教授與他的同事們發(fā)現了癌細胞一個(gè)有趣的現象：和正常細胞相比，癌細胞要消耗更多的葡萄糖。這聽(tīng)起來(lái)很合理——癌細胞是一類(lèi)需要快速分裂和增殖的惡性細胞，當然需要更多的能量。
▲Otto Warburg教授等人的發(fā)現帶來(lái)了一個(gè)百年謎團（圖片來(lái)源：See page for author [Public domain], via Wikimedia Commons）
可是對這些癌細胞的進(jìn)一步分析，卻催生了一個(gè)巨大的謎題：我們知道細胞主要有兩種代謝葡萄糖的方式，一種是通過(guò)線(xiàn)粒體的有氧呼吸，另一種則是發(fā)酵（無(wú)氧途徑的一種）。前者產(chǎn)生能量（ATP）的效率要遠高于后者。但令人意外的是，將近80%的癌細胞會(huì )使用發(fā)酵來(lái)獲取能量。為什么癌細胞不用效率更高的代謝方式呢？這個(gè)被稱(chēng)為“Warburg效應”的問(wèn)題深深困擾了百年來(lái)的癌癥科學(xué)家們。
來(lái)自著(zhù)名癌癥研究機構貝勒醫學(xué)院（Baylor College of Medicine）的一支團隊意外地發(fā)現了這個(gè)問(wèn)題的答案。這項研究的主要負責人之一Bert O'Malley教授曾在多年前與團隊一道發(fā)現了一種叫做SRC-3的轉錄調控蛋白。這類(lèi)蛋白在大部分癌細胞里會(huì )過(guò)量表達，而它會(huì )進(jìn)一步“啟動(dòng)”引起異常生長(cháng)、癌癥轉移、乃至癌癥耐藥的基因，可以說(shuō)是部分癌癥的一大罪魁禍首。
▲本研究的負責人之一Bert O'Malley教授（圖片來(lái)源：貝勒醫學(xué)院）
研究人員們也發(fā)現，癌細胞往往會(huì )“改造”SRC-3蛋白。比如，如果在SRC-3蛋白上加上一個(gè)磷酸基團，這個(gè)蛋白的活性就會(huì )大大增加，誘導腫瘤產(chǎn)生。這個(gè)磷酸基團又會(huì )進(jìn)一步提高SRC-3的轉錄水平，形成惡性循環(huán)……
那么，細胞里的哪些“共犯”會(huì )提高SRC-3的活性呢？研究人員們通過(guò)篩選，發(fā)現一種叫做PFKFB4的蛋白起到了主要的調控作用。這讓研究人員大為意外。
“這完全出乎我們的預料，”該研究的第一作者Subhamoy Dasgupta博士說(shuō)道：“我們只知道PFKFB4能給Warburg通路里的糖分子添加磷酸基團。沒(méi)有人想到它居然還能給蛋白質(zhì)添加磷酸基團！”
更令人激動(dòng)的發(fā)現還在后頭！研究人員們意識到，PFKFB4可能通過(guò)給SRC-3添加上磷酸基團，讓后者變成一個(gè)癌癥驅動(dòng)蛋白。換句話(huà)說(shuō)，如果我們能消除或抑制PFKFB4，就有望“關(guān)閉”潛在的致癌變化。在小鼠模型中，這一假設得到了驗證。研究人員們發(fā)現，如果移除腫瘤里的PFKFB4或SRC-3，就幾乎能徹底消除乳腺癌的復發(fā)和轉移。此外，抑制SRC-3的磷酸化也能起到同樣的效果。這些研究表明PFKFB4介導的SRC-3磷酸化的確是誘發(fā)癌癥的關(guān)鍵，也為未來(lái)的癌癥療法開(kāi)發(fā)提供了兩個(gè)潛在靶點(diǎn)。
▲針對SCR-3或PFKFB4，可以縮小腫瘤的體積（圖片來(lái)源：《自然》）
這個(gè)今日在線(xiàn)發(fā)表在頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》上的研究回答了百年來(lái)困擾腫瘤學(xué)家的難題。“癌細胞明明需要大量的能量來(lái)維持生長(cháng)，為什么它們還傾向使用產(chǎn)生ATP較少的通路？Warburg通路對癌細胞來(lái)說(shuō)難道能帶來(lái)什么優(yōu)勢嗎？我們的研究吹散了這些謎團。” O'Malley教授說(shuō)道。
原來(lái)，癌細胞早就做出了選擇。誠然，他們選擇的代謝通路產(chǎn)生能量的效果不高，但卻能極大地幫助它們擴散與轉移。很不幸，狡詐的癌細胞選擇的道路對癌癥擴散是有利的。
▲該研究找到了潛在的抗癌新通路（圖片來(lái)源：《自然》）
但一旦識破癌細胞的策略，我們就有望帶來(lái)新的抗癌方法。“這項研究的有趣之處在于我們解決了這個(gè)百年來(lái)的謎題。我們的發(fā)現也能帶來(lái)更多未來(lái)療法的靶點(diǎn)。考慮到乳腺癌的復發(fā)與轉移是臨床上的一大挑戰，這些潛在新療法非常重要。” O'Malley教授補充道。
參考資料：
[1] Metabolic enzyme PFKFB4 activates transcriptional coactivator SRC-3 to drive breast cancer
[2] Answers to 100-year-old mystery point to potential breast cancer therapies
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