阿茲海默病（AD）是一種在老年人中常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，它導致大腦中神經(jīng)細胞逐步受損死亡，造成患者的認知能力和其它大腦功能下降。患者首先會(huì )出現記憶方面的缺陷，隨著(zhù)癥狀的惡化，他們會(huì )逐漸喪失生活自理的能力。據統計，全世界約有2500萬(wàn)AD患者。由腦內β-淀粉樣蛋白（Aβ）積聚引起的斑塊是AD患者的典型特征，這也是有很多藥物和療法意圖靶向Aβ的原因，但是直到目前為止，還沒(méi)有在臨床3期試驗中取得成功的療法。
近來(lái)，美國華盛頓大學(xué)醫學(xué)院（Washington University School of Medicine）的研究人員找到了一種有效的方法來(lái)清除淀粉樣斑塊：用抗體靶向載脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）基因，已知這種基因的變體會(huì )增加AD風(fēng)險。盡管AD中形成斑塊的主要成分是Aβ，但也存在少量由APOE基因編碼的蛋白質(zhì)。研究者發(fā)現，靶向APOE基因可清除AD小鼠模型中的大量斑塊。相關(guān)論文發(fā)表在《Journal of Clinical Investigation》上。
APOE是能提供AD患者預后的基因。在大腦中，APOE協(xié)助將膽固醇轉運到神經(jīng)元以支持其正常功能。APOE基因有三種等位基因，稱(chēng)為ε2，ε3和ε4。之前的研究已經(jīng)發(fā)現，ε4等位基因與AD高風(fēng)險和早期發(fā)病相關(guān)。據估計，在美國可達65%的AD患者攜帶一個(gè)APOE ε4等位基因，而10-15%的AD患者（在美國大約有56萬(wàn)人）的基因型是APOE ε4純合子。APOE ε4純合子攜帶者在疾病多個(gè)階段都展現出更快的認知衰退速度,此外，他們還展現出更高更快的淀粉樣蛋白積累。
在這項新研究中，研究者采用了具有人類(lèi)APOE基因的小鼠，測試了幾種靶向APOE蛋白質(zhì)的抗體。他們與位于加州南舊金山市的Denali Therapeutics公司一起開(kāi)發(fā)了這些抗體。在六周內，研究者給小鼠每周注射一次抗體或者安慰劑，并持續測量它們的大腦斑塊。結果顯示，一種名為HAE-4的抗體將實(shí)驗小鼠腦中的斑塊負荷減少了一半。更重要的是，這種抗體只影響大腦中的APOE蛋白質(zhì)水平，而不影響血流中的APOE。這一點(diǎn)很重要，因為正常的APOE蛋白幫助人體處理脂肪和膽固醇，在大腦之外的地方消除該蛋白可能會(huì )產(chǎn)生不必要的脫靶效應。
“事實(shí)證明，大腦斑塊中的APOE與血液中的APOE有不同的結構，”華盛頓大學(xué)神經(jīng)系主任David Holtzman博士表示：“HAE-4抗體能特異性地識別附著(zhù)于腦內斑塊的APOE蛋白形式。”
之前抗Aβ抗體開(kāi)發(fā)結果不盡如人意，而且它們可能導致腦部炎癥。但抗APOE抗體結果可能會(huì )不同：據Holtzman博士說(shuō)，因為在淀粉樣斑塊中的APOE蛋白質(zhì)含量非常少，藥物不會(huì )結合得過(guò)于緊密，所以抗APOE抗體的副作用可能較少。“這意味著(zhù)我們可能會(huì )發(fā)現較低的免疫激活水平，不會(huì )看到不受歡迎的副作用，”Holtzman博士評論道。研究小組的下一步是測試相似的抗體，并設計進(jìn)一步的試驗來(lái)確定它們是否對人類(lèi)安全。
我們祝賀研究者取得的成果，并祝愿這一發(fā)現能早日應用于臨床，給AD患者的病情帶來(lái)改善。
參考資料：
[1] Denali-WashU team clears Alzheimer’s plaques in mice by targeting a faulty APOE gene
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