普利制藥董事長(cháng)范敏華被業(yè)內譽(yù)為「中國最懂歐美cGMP認證」的企業(yè)家之一，這一點(diǎn)在你親眼看到她對各種GMP法規變更如數家珍、對各種質(zhì)量參數信手拈來(lái)時(shí)便會(huì )相信外界所言非虛。在和醫藥魔方將近3個(gè)小時(shí)的對話(huà)中，范敏華回顧了普利制藥始自2004年的制劑國際化探索歷程，言談之間更是彰顯GMP已經(jīng)成為深入普利制藥骨髓的企業(yè)文化。

       普利制藥董事長(cháng)范敏華

       頗具眼光的制劑出口策略

       提起制劑出口，普利制藥可能不像恒瑞、華海、齊魯這些公司聲名在外，但實(shí)際上卻是國內最早一批探索制劑國際化的企業(yè)之一。早在2004年國內藥企剛剛起步做原料藥出口的時(shí)候，普利制藥就決意要做制劑出口，而且一上來(lái)就選擇了技術(shù)難度比較大的注射劑作為啟動(dòng)項目，瞄準的也是歐美高端市場(chǎng)。這一點(diǎn)與當時(shí)大多數藥企對制劑國際化抱有的“先做原料出口再做制劑出口，先做口服制劑再做注射制劑，先做壁壘低的新興市場(chǎng)再做壁壘高的高端市場(chǎng)”的認知大為不同。

       在問(wèn)及普利制藥當時(shí)為何能夠做出現在看來(lái)仍顯得比較超前的選擇時(shí)，范敏華給出了如下解釋?zhuān)?/p>

       首先，國家在2002年實(shí)行了單獨定價(jià)，很多外企的品種都通過(guò)單獨定價(jià)獲得了較高的價(jià)格，普利制藥業(yè)也有雙氯芬酸鈉腸溶緩釋膠囊（特殊劑型）和尼莫地平膠囊（難溶性藥物）這兩個(gè)品種進(jìn)入單獨定價(jià)目錄，這讓普利制藥更加意識到只有質(zhì)量有所區分才能獲得較高的價(jià)格，把藥品出口到歐美高端市場(chǎng)則是一種最直觀(guān)的證明產(chǎn)品質(zhì)量的方式。

       其次，普利制藥當時(shí)也已經(jīng)有了很扎實(shí)的緩控釋技術(shù)、難溶藥增溶技術(shù)等制劑技術(shù)儲備，打進(jìn)高端市場(chǎng)可以幫助公司更好理解整個(gè)制藥行業(yè)的標準，進(jìn)一步提高自身的技術(shù)水平。

       第三，印度仿制藥企業(yè)在口服固體制劑上有較大優(yōu)勢，在歐美市場(chǎng)有較大份額，但歐美對注射劑的生產(chǎn)硬件設備和質(zhì)量標準都有更高的門(mén)檻，注射劑相對口服制劑的市場(chǎng)份額較小，從而競爭度小于口服藥。不少注射劑的仿制藥品種對普利企業(yè)而言是一個(gè)切入的機會(huì )。從全球藥品市場(chǎng)的注冊法規考慮，選擇GMP難度較大的針劑項目進(jìn)行啟動(dòng)，一旦在歐美獲得通過(guò)，進(jìn)入其他市場(chǎng)都會(huì )非常容易。

       “我自己是藥學(xué)專(zhuān)業(yè)出身，對制藥行業(yè)、發(fā)展趨勢比較關(guān)注，相信自己的判斷和眼光。再加上當時(shí)普利制藥股東結構簡(jiǎn)單，尚未上市，受資本市場(chǎng)的關(guān)注少，也沒(méi)有機構股東，所以即便是重大事項，也能夠比較任性地決策”，范敏華把當時(shí)的決策場(chǎng)景描述得格外輕松。

       但是決策一旦做出，就是破釜沉舟式的投入。從2004年開(kāi)始，普利制藥把舊的硬件設施全部拔掉重建，全部按照歐美標準建設新的注射劑生產(chǎn)線(xiàn)，而且是做好了應對未來(lái)海外注射劑管理趨嚴的準備。迄今為止，在國內數千家藥廠(chǎng)中，注射劑能夠通過(guò)美國FDA認證的也不過(guò)10多家。

       普利制藥針劑車(chē)間洗瓶間

       回顧普利制藥十多年潛心探索制劑國際化的整個(gè)歷程，范敏華更加堅定了自己當初的選擇。雖然首個(gè)出口項目維生素C注射液因為美國市場(chǎng)法規的重大變更而最終放棄，拖慢了公司的國際化進(jìn)程，但正是因為一開(kāi)始就立項高遠，定位準確，而且有著(zhù)對歐美質(zhì)量標準孜孜不倦的跟蹤鉆研和扎實(shí)積累，普利制藥的注射劑海外認證從2014年開(kāi)始獲得回報，注射用阿奇霉素更是成為第一個(gè)出口制劑轉報國內成功落地的品種，這既是國家政策紅利的兌現，也是普利制藥歷史積淀的必然結果。

       為了"借道"而做制劑出口賺不到錢(qián)

       2015年3月，國務(wù)院發(fā)布了一份《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見(jiàn)》（國辦發(fā)〔2016〕8號）的文件，明確指出“在中國境內用同一條生產(chǎn)線(xiàn)生產(chǎn)上市并在歐盟、美國和日本獲準上市的藥品，視同通過(guò)一致性評價(jià)”，國務(wù)院在這份文件中對通過(guò)一致性評價(jià)的品種所能獲得的好處也有明確說(shuō)明，企業(yè)不僅可以在自家藥品的說(shuō)明書(shū)上打上“通過(guò)一致性評價(jià)”的標識，還可以享受醫保、招標、采購等環(huán)節的政策優(yōu)待。

       時(shí)值國家大力推行一致性評價(jià)，市場(chǎng)洗牌和產(chǎn)業(yè)升級不可避免。上述政策的出臺讓大家把注意力都放在了華海、恒瑞、石藥等擁有制劑出口業(yè)務(wù)的大企業(yè)身上，反而忽視了普利制藥。其實(shí)普利制藥的注射用阿奇霉素、注射用更昔洛韋鈉、注射用泮托拉唑鈉是最早一批被CDE以“制劑通過(guò)歐美認證或現場(chǎng)檢查”為由列入優(yōu)先審評的品種。

       “我們做制劑國際化，一開(kāi)始就是為了開(kāi)拓海外市場(chǎng)，所以從立項開(kāi)始就選擇了歐美市場(chǎng)有需求有機會(huì )的品種，而不是基于我們原先在國內的原料或口服制劑。當然，隨著(zhù)國家對技術(shù)和產(chǎn)品質(zhì)量的要求越來(lái)越高，我們看到做制劑國際化的企業(yè)在國內能夠得到的政策支持力度越來(lái)越大，特別是優(yōu)先審評和共線(xiàn)生產(chǎn)且在歐美上市視同一致性評價(jià)的政策落地，讓類(lèi)似我們這樣之前付出汗水和心血走出去的企業(yè)倍受鼓舞”，范敏華欣慰地表示。

       隨著(zhù)制劑國際化的紅利開(kāi)始兌現，越來(lái)越多的國內藥企開(kāi)始考慮出海，但在范敏華看來(lái)，國內企業(yè)現在從頭做制劑國際化可能比之前更難一些。從最直觀(guān)的成本費用來(lái)看，現在的WHO、歐盟和FDA現場(chǎng)檢查早已告別免費時(shí)代，WHO的檢查要收取年費，FDA新調整的仿制藥用戶(hù)收費法案（GDUFA）僅批準一個(gè)品種就需要收取合計近百萬(wàn)美元的費用，再加上硬件、軟件、人力、開(kāi)發(fā)的投入，搞一個(gè)品種去美國注冊要做好幾年下來(lái)都可能是虧本的心理準備。

       另外，歐美市場(chǎng)是一個(gè)充分競爭的市場(chǎng)，如果沒(méi)有選擇一個(gè)好的品種，僅僅是為了享受?chē)鴥纫恢滦栽u價(jià)或仿制藥申報的政策紅利，定一個(gè)走出去再回國內注冊的“中美雙報”策略，而不是真正為了拓展海外市場(chǎng)，前期的投入基本上是看不到什么收益的。

       “國家目前的政策實(shí)際上是把國內仿制藥企業(yè)幾乎拉到了同一起跑線(xiàn)上，給了大家進(jìn)口替代的市場(chǎng)機會(huì )。藥企面前只有兩條路可選，一條是做高端仿制藥，一條是做創(chuàng )新藥。現在一個(gè)企業(yè)去做國際化要投入較大的資金，但是光靠錢(qián)也還不夠，選題，研發(fā)、注冊、市場(chǎng)開(kāi)發(fā)、質(zhì)量體系的建立、合規生產(chǎn)等都是一個(gè)需要時(shí)間積累的過(guò)程”，范敏華坦言。

       讓GMP成為企業(yè)文化

       普利制藥在2011年首次接受WHO的cGMP現場(chǎng)檢查，迄今為止已經(jīng)先后6次接受來(lái)自WHO、歐盟和FDA的國際現場(chǎng)檢查，而且都是一次性順利通過(guò)。每次檢查范敏華都會(huì )親臨現場(chǎng)與檢查官直接溝通，同時(shí)會(huì )把很多員工叫到現場(chǎng)觀(guān)摩學(xué)習。公司老大親自出馬不僅讓檢查官對普利制藥的GMP管理形成了高度的信任感，也讓員工感受到了公司高層對GMP的重視，做好GMP的責任感和使命感與日俱增。

       外國專(zhuān)家蒞臨研究所參觀(guān)指導（2007年）

       范敏華是技術(shù)專(zhuān)家型的企業(yè)家，非常樂(lè )于跟人交流技術(shù)問(wèn)題，而且對GMP指南法規的變更如數家珍，對GMP六大系統的核心要義了然于胸，甚至連注射劑的滅菌要素、不溶性微粒的控制關(guān)鍵技術(shù)、內毒素的檢測技巧這些細節也是信手拈來(lái)。

       范敏華更喜歡把GMP視作一種公司文化，一種講究“科學(xué)”和“真實(shí)”的文化。比如對于注射劑最基本的“無(wú)菌”要求，范敏華要求員工對GMP過(guò)程生產(chǎn)中設備的定置管理、人員的無(wú)菌操作和行為規范、潔凈區氣流的組織、原輔料的影響、滅菌工藝的選擇等每個(gè)環(huán)節都進(jìn)行嚴格控制。在范敏華眼中，無(wú)菌和GMP不是檢查出來(lái)的，功夫都在平時(shí)，員工不僅要知道怎么做，還要知道所以然。

       “對于GMP的六大系統，我們都是扎扎實(shí)實(shí)地從指南開(kāi)始翻譯、學(xué)習、培訓、消化，然后落實(shí)到公司內部的SOP上，通過(guò)優(yōu)化不斷提高，通過(guò)接受?chē)H檢查持續進(jìn)步。實(shí)際上，這個(gè)“c（動(dòng)態(tài)）”才是cGMP的精髓所在，我們對此有深刻理解并且堅定不移地貫徹著(zhù)。“

       普利制藥針劑車(chē)間灌裝間

       最讓范敏華自豪的是，普利制藥的GMP管理能做到現在的程度并沒(méi)有依賴(lài)高學(xué)歷的“海龜”，完全是依靠一群“土著(zhù)”的自我錘煉和成長(cháng)。“除了培訓，還是培訓，我們全靠自己，從2006到2011年的很長(cháng)一段時(shí)間內，我們沒(méi)有在國內申報任何新產(chǎn)品，我們把所有的精力都投入到海外指南法規的學(xué)習當中了，然后就是在不斷接受?chē)H檢查的經(jīng)歷中提升自身的水平。事實(shí)證明，我們中國人自力更生也能做到GMP與歐美接軌”，范敏華對此頗為感慨。為了感謝這些老員工的支持和留住人才，普利制藥也已經(jīng)于去年9月8日宣布完成了第一期員工持股計劃的實(shí)施。

       學(xué)習是的保健品

       范敏華1980年考進(jìn)了南京藥學(xué)院（現在的中國藥科大學(xué)），畢業(yè)后分配到浙江省醫藥管理局工作，期間與海正、華海等優(yōu)秀藥企的老板都有接觸，由此萌生了下海創(chuàng )業(yè)的想法。適逢鄧小平南巡講話(huà)，海南省為新創(chuàng )企業(yè)提供了很好的政策支持，范敏華便果斷辭去機關(guān)的工作，在海南創(chuàng )建了普利制藥。

       作為女性企業(yè)家，經(jīng)歷了20多年的打拼將一個(gè)公司做到上市，眼前的范敏華并沒(méi)有很多企業(yè)家外表上的飽經(jīng)滄桑感，而是優(yōu)雅精干、精力充沛，皮膚保養得也很好。問(wèn)及保養訣竅，范敏華說(shuō)自己作為公司的掌舵人，最重要的就是要在員工面前始終展現出樂(lè )觀(guān)自信的一面，要讓員工有信賴(lài)感。范敏華為此也會(huì )堅持抽出時(shí)間去健身學(xué)習，與員工一起參加活動(dòng)、尋找美食。

       喜歡看書(shū)的范敏華絲毫不掩飾自己對于外界新鮮事物的好奇，訪(fǎng)談中甚至還主動(dòng)結合時(shí)下最流行的“共享概念”分享了自己對互聯(lián)網(wǎng)時(shí)代藥品銷(xiāo)售模式變化的一些看法，讓人感受到了她的活力和好學(xué)。

       “我個(gè)人喜歡看書(shū)，人物傳記、經(jīng)濟學(xué)、互聯(lián)網(wǎng)、人工智能……這些題材的書(shū)都會(huì )看，學(xué)習是的保健品，我在公司內部也一直倡導大家要活到老學(xué)到老。一個(gè)企業(yè)更應該如此，特別是像我們在做注射劑出口的業(yè)務(wù)，歐美的注射劑指南和法規變更得非常頻繁，一旦停止學(xué)習，我們的質(zhì)量標準就會(huì )落后，就會(huì )被市場(chǎng)淘汰”。

       范敏華坦言自己之前很少失眠，但自從去年3月8日公司正式在深交所掛牌上市之后反而失眠增多了。“股東和資本市場(chǎng)對普利的關(guān)注度更高了，對經(jīng)營(yíng)業(yè)績(jì)也都有了更高的要求。目前好在我們基數比較小，增長(cháng)容易些，但從長(cháng)遠看，無(wú)論是個(gè)人，還是公司，停止學(xué)習都是很危險的……”。

       不遙遠的未來(lái)

       長(cháng)期以來(lái)，普利制藥依靠地氯雷他定分散片、雙氯芬酸鈉腸溶緩釋膠囊這幾款特色劑型品種為公司帶來(lái)收入，然后再把賺來(lái)的錢(qián)全力投入到注射劑品種的國際化認證。所謂守得云開(kāi)見(jiàn)月明，普利制藥目前已經(jīng)渡過(guò)了最難熬的摸索學(xué)習期，在品種選擇和全球注冊上已經(jīng)算是輕車(chē)熟路。最關(guān)鍵的是，普利制藥基于海外市場(chǎng)真正需求開(kāi)發(fā)的注射劑根本不愁沒(méi)有訂單，而且與美國大型商業(yè)企業(yè)合作可以更好地保證利潤。

       普利制藥近5年的營(yíng)收年均復合增長(cháng)為22%，凈利潤的復合增長(cháng)則達到46%。隨著(zhù)更多的制劑出口品種開(kāi)始產(chǎn)出，普利制藥有望迎來(lái)國內外齊頭并進(jìn)的大好局面。

       談及未來(lái)，范敏華表示目前我們還是會(huì )堅持做高端仿制藥，選擇市場(chǎng)競爭小或FDA短缺藥品清單上的品種進(jìn)行開(kāi)發(fā),打造普利仿制藥的國際競爭力。關(guān)于企業(yè)是否會(huì )投入開(kāi)發(fā)創(chuàng )新藥，范敏華回應稱(chēng)：“我們會(huì )選擇合適的時(shí)機，合適的品種進(jìn)入創(chuàng )新藥領(lǐng)域。但就目前的階段，我們還是扎扎實(shí)實(shí)做好仿制藥”。

       普利制藥海南海口廠(chǎng)區

       醫藥魔方：您覺(jué)得國內企業(yè)做注射劑參與國際競爭的市場(chǎng)機會(huì )多嗎？

       范敏華：注射劑相比固體制劑在質(zhì)量控制方面的要求更高，近年來(lái)美國發(fā)生的藥品短缺事件中，有70%以上與注射劑短缺相關(guān)。與固體制劑相比，注射劑對質(zhì)量控制要求較高，也限制了大部分低端企業(yè)的進(jìn)入。整體來(lái)看，注射劑的競爭格局也比較溫和，如果能有好的品種，為企業(yè)帶來(lái)豐厚回報的概率還是很大的。

       國內企業(yè)有中國這么大的市場(chǎng)作為基礎，如果產(chǎn)品通過(guò)了美國FDA、歐盟EMA等一系列高標準認證，就可以進(jìn)入其他市場(chǎng)，有些國家藥物還是很短缺的，總的來(lái)說(shuō)，中國企業(yè)未來(lái)走向世界，還是有很多市場(chǎng)機會(huì )的，關(guān)鍵看品種。

       醫藥魔方：國家2017年底已經(jīng)出臺了注射劑（化藥）一致性評價(jià)技術(shù)要求的征求意見(jiàn)稿，這個(gè)時(shí)間點(diǎn)早于業(yè)內預期。您覺(jué)得國內注射劑企業(yè)該如何看待和應對這個(gè)事情？

       范敏華：首先必須意識到我國開(kāi)展注射劑一致性評價(jià)是很有意義的，也是迫在眉睫的。一方面是保障國人用藥質(zhì)量安全，另一方面是幫助中國企業(yè)參與國際競爭。中國在過(guò)往做了很多改劑型和與原研不同規格的針劑，這是不合理的。

       從方法上，我認為很簡(jiǎn)單，第一，跟固體制劑一樣要有個(gè)參照（RLD），包括對內包材、西林瓶、配方等在數量和種類(lèi)上都要保持一致；第二，美國對注射劑的標準遠遠高于固體，例如配方組成或組分濃度是不能變的，變了就要做臨床，而固體制劑的配方組成和組分用量是可以改變的，只要BE一致就可以；第三，需要對注射劑的含量、有關(guān)物質(zhì)等常規指標以外的如不溶性微粒，無(wú)菌性和細菌內毒素等指標進(jìn)行評價(jià)，這意味著(zhù)，不僅原料工藝很重要，生產(chǎn)工藝、滅菌工藝也很重要。值得一提的是，中國廣泛采用的“濃配加稀配并用活性炭脫色”工藝早就被歐美淘汰了，這種工藝不僅很難保證有效去除熱原，還會(huì )因帶入金屬元素雜質(zhì)而讓產(chǎn)品質(zhì)量變得更加不可控，還可能帶入新的內毒素。此外，注射劑的不溶性微粒等，不是去跟歐美或中國藥典相對較低的標準參照，而是完全與原研產(chǎn)品的實(shí)際范圍保持一致。

       總而言之，注射劑的一致性評價(jià)，需要跟固體制劑一樣，與原研品種來(lái)做一致性評價(jià)，包括劑型、規格、配方、配方工藝和無(wú)菌工藝和生產(chǎn)設備設施材質(zhì)的一致性，以及GMP的水平要跟歐美的要求一樣，歐美對注射劑的過(guò)程控制非常重視，這就是注射劑的一致性評價(jià)。

       醫藥魔方：普利制藥是注射劑國際化的領(lǐng)頭羊，對其他有志做制劑國際化的企業(yè)有何建議？

       范敏華：當初我們從歐美的高端市場(chǎng)開(kāi)始做，也是考慮到全世界的標準在歐美。當時(shí)有兩個(gè)目的：第一，我們要站在標準點(diǎn)去理解這個(gè)行業(yè)；第二，我們當時(shí)雖然是小公司，但有信心靠自己走出國門(mén)，我們當時(shí)是希望實(shí)實(shí)在在去認證，開(kāi)發(fā)品種來(lái)開(kāi)拓歐美市場(chǎng)。

       目前中國醫藥行業(yè)迎來(lái)了產(chǎn)業(yè)升級、進(jìn)口替代、創(chuàng )新驅動(dòng)的時(shí)代，政府對科技和質(zhì)量非常認同，高品質(zhì)的產(chǎn)品無(wú)論在審評審批還是價(jià)格方面都具有一定優(yōu)勢。現在最關(guān)鍵的就是要把質(zhì)量做好，要做符合歐美標準的產(chǎn)品，這也是中國夢(mèng)的一部分，就是無(wú)論是中國企業(yè)還是中國人，最終要做出世界上的東西，包括藥品。所以如果要說(shuō)建議，就是要重視品種、重視技術(shù)，從骨子里把藥品質(zhì)量放在第一位。產(chǎn)品好，才是企業(yè)發(fā)展的根。

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