安進(jìn)藥品依洛尤單抗獲CHMP認同可預防心肌梗死和腦卒中

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來(lái)源：醫谷

2018-03-30

近日，安進(jìn)公司（納斯達克上市公司代碼：AMGN）宣布，歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會(huì )（CHMP）對于在Repatha（依洛尤單抗）產(chǎn)品標簽中增加一項新適應癥持肯定意見(jiàn)，即Repatha可用于已有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（心肌梗死、腦卒中或外周動(dòng)脈疾病）的成人患者，通過(guò)降低LDL-C水平從而降低心血管風(fēng)險。該產(chǎn)品標簽的更新，基于Repatha心血管結局研究（FOURIER)的陽(yáng)性結果。標簽中同時(shí)包括了在他汀類(lèi)藥物耐受治療的基礎上，可額外降低和預防心梗、腦卒中和冠狀動(dòng)脈血運重建的數據。

據Repatha的心血管結局研究顯示：在平均26個(gè)月的隨訪(fǎng)期間，接受Repatha和他汀類(lèi)治療的患者與接受安慰劑和他汀類(lèi)治療的患者相比，心梗發(fā)作風(fēng)險降低27%，腦卒中風(fēng)險降低21%，冠狀動(dòng)脈血運重建術(shù)風(fēng)險降低22%。

安進(jìn)公司研發(fā)執行副總裁肖恩.哈珀醫學(xué)博士稱(chēng)：“我們歡迎CHMP在歐洲產(chǎn)品標簽中增加這項新的適應癥，認可了Repatha在成人心血管疾病患者中，預防發(fā)生影響生活的事件（例如心梗和腦卒中）的作用。”同時(shí)，肖恩.哈珀博士還指出：“目前，美國的產(chǎn)品標簽已包括了FOURIER研究的數據，預計在接下來(lái)的數月內，將對歐洲產(chǎn)品標簽進(jìn)行更新。我們將繼續在全球范圍內與各支付方合作來(lái)確保較高風(fēng)險的患者能獲得這一治療。此外，我們也重視并支持包括臨床醫師、倡導者和支付方在內的各利益相關(guān)方的努力，共同為需要PCSK9抑制劑治療的患者減少獲取藥物的障礙，使更多的患者能夠負擔得起這種治療。”

目前，有權批準歐盟藥品的歐洲委員會(huì )(EC）將審核CHMP的肯定性意見(jiàn)。如果獲得批準，Repatha在歐洲的集中上市授權將包括這一新適應癥。作為歐洲經(jīng)濟區（EEA）成員的挪威、冰島和列支敦士登將根據EC的決議來(lái)采取相應的決定。

2017年12月1日，美國食品藥品監督管理局（FDA）在對安進(jìn)公司遞交的補充生物制劑許可申請進(jìn)行優(yōu)先審核后，批準了Repatha的一項新適應癥，即Repatha可用于已有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病成人患者來(lái)預防心肌梗死、腦卒中和冠狀動(dòng)脈血運重建。Repatha是第一個(gè)獲批此類(lèi)適應癥的PCSK9抑制劑。

Repatha心血管結局研究（FOURIER）：主要研究結果

Repatha心血管結局研究（FOURIER）在27564例患者中開(kāi)展，研究結果表明在優(yōu)化的他汀治療基礎上加用Repatha，可使由關(guān)鍵次要復合終點(diǎn)（至首次心臟病發(fā)作、腦卒中或心血管死亡的時(shí)間）所反映的主要心血管不良事件（MACE）顯著(zhù)降低20%（p<0.001）。研究還發(fā)現主要復合終點(diǎn)（包括因不穩定型心絞痛住院、冠狀動(dòng)脈血運重建、心肌梗死、腦卒中或心血管死亡）的風(fēng)險著(zhù)降低15%（p<0.001）。

主要和關(guān)鍵次要復合終點(diǎn)的風(fēng)險降低幅度均隨著(zhù)時(shí)間推移而增大，最早在6個(gè)月時(shí)即開(kāi)始出現穩健的獲益，直至2.2年（研究中位隨訪(fǎng)時(shí)間）獲益不斷增加。

Repatha能使已有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的患者心肌梗死風(fēng)險降低27%（名義p<0.001）、腦卒中風(fēng)險下降21%（名義p=0.01）以及冠狀動(dòng)脈血運重建的風(fēng)險下降22%（名義p<0.001）。這一結果與其他強效降低LDL-C的研究結果保持一致，本研究未觀(guān)察到對心血管死亡率的影響。同樣地，也未觀(guān)察到對因不穩定型心絞痛而住院的影響。

本研究的Repatha安全性數據與另兩項針對原發(fā)性高脂血癥患者（包括雜合子型家族性高膽固醇癥，HeFH）的對照研究（12周及52周）的安全性數據基本一致。

Repatha心血管結局研究（FOURIER）的研究設計

FOURIER（Further Cardiovascular OUTcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk）是一項在多個(gè)國家開(kāi)展的隨機、雙盲、安慰劑對照的3期臨床研究，旨在評價(jià)Repatha聯(lián)合高強度或中等強度他汀治療與安慰劑聯(lián)合他汀治療相比是否能夠進(jìn)一步減少心血管事件。MACE復合終點(diǎn)（硬終點(diǎn)）為本研究關(guān)鍵次要終點(diǎn)（至心血管死亡、心肌梗死或腦卒中的時(shí)間）。擴展MACE復合終點(diǎn)為本研究主要終點(diǎn)（至心血管死亡、心肌梗死、腦卒中或因不穩定型心絞痛住院或冠狀動(dòng)脈血運重建的時(shí)間）。

本研究由全球范圍內超過(guò)1300個(gè)研究中心共同參與完成。篩選合格的高脂血癥（LDL-C ≥ 70 mg/dL或非高密度脂蛋白膽固醇[非HDL-C] ≥100 mg/dL）且已有心血管疾病患者被隨機分配接受Repatha皮下給藥，140 mg每?jì)芍芤淮位?20 mg每月一次，同時(shí)聯(lián)合高強度或中等強度的有效劑量他汀；或安慰劑皮下注射，每?jì)芍芤淮位蛎吭乱淮危瑫r(shí)聯(lián)合高強度或中等強度他汀。方案中規定的他汀治療至少為每天20 mg阿托伐他汀或等效藥物，并建議在允許的情況下使用至少40 mg阿托伐他汀或等效藥物。本研究為事件驅動(dòng)型，研究持續直至至少1630例患者出現關(guān)鍵次要終點(diǎn)。

關(guān)于Repatha（evolocumab依洛尤單抗）

Repatha（依洛尤單抗）是一種人單克隆免疫球蛋白G2（IgG2），針對人前蛋白轉化酶枯草溶菌素kexin 9型（PCSK9）。Repatha與PCSK9結合，抑制循環(huán)PCSK9與低密度脂蛋白（LDL）受體（LDLR）的結合，從而阻止PSCK9介導的LDLR降解，使得LDLR可重新循環(huán)回至肝細胞表面。通過(guò)抑制PCSK9與LDLR的結合，Repatha增加了能夠清除血液中的LDL的LDLR的數量，從而降低LDL-C水平。

目前，Repatha已在超過(guò)60個(gè)國家和地區獲批，包括美國、日本、加拿大以及歐盟所有28個(gè)成員國,在其他國家的申請目前正在進(jìn)行中。

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