眾所周知：肥胖會(huì )造成腹部脂肪過(guò)多。而當腹部脂肪發(fā)生炎癥時(shí)，會(huì )增加糖尿病的風(fēng)險。但究竟是什么引起了這種炎癥？為此，科學(xué)家們進(jìn)行了更加深入的研究。
來(lái)自哥倫比亞醫學(xué)中心的研究者們3月21日在Nature雜志上發(fā)表了他們的最新研究成果：在肥胖的小鼠體內，其肝細胞分泌的二肽酰基肽酶-4（DPP-4）能夠促進(jìn)脂肪炎癥和增加胰島素抵抗。從而增加2型糖尿病的發(fā)生幾率。
2型糖尿病與DPP-4有何關(guān)系？
腸腺細胞存在兩種重要的腸促胰島素（incretin），胰高血糖素樣多肽-1（glucagon-like peptidase，GLP-1）和葡萄糖依賴(lài)促胰島素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）。它們可以促進(jìn)胰島β細胞分泌胰島素。對于2型糖尿病患者，GLP-1的分泌程度下降；而GIP分泌雖沒(méi)有減少，但其生物活性有所下降。而同時(shí)又存在一種叫做DPP-4的物質(zhì)，可以迅速降解腸促胰島素。于是人們用DPP-4抑制劑（DPP-4 inhibitor）來(lái)降低患者的血糖。
炎癥與DPP-4有何關(guān)系？
研究發(fā)現，在肥胖小鼠體內，肝 臟產(chǎn)生的DPP-4酶增多。這種酶通過(guò)血液進(jìn)入腹部脂肪。一旦進(jìn)入腹部的脂肪組織，則會(huì )促進(jìn)DPP-4激活炎性細胞，增加糖尿病風(fēng)險。然而正如研究人員在小鼠中證實(shí)的那樣，這種炎癥能夠通過(guò)關(guān)閉肝 臟中的DPP-4產(chǎn)生來(lái)加以緩解。即使肥胖仍然存在，可通過(guò)緩解腹部脂肪中的炎癥可改善它們的胰島素抵抗性，從而達到治療糖尿病的目的。此外，未發(fā)表的數據表明人體中也存在這種通路。
為何當前DPP-4抑制劑不能降低脂肪炎癥和胰島素抵抗性？
不幸的是：當前的DPP-4抑制劑并不具有降低脂肪組織中的炎癥或改善胰島素抵抗性的能力。目前很多2型糖尿病患者口服格列汀類(lèi)藥物來(lái)降低血糖，其機制是阻止DPP-4干擾一種刺激胰島素產(chǎn)生的激素。然而研究人員卻吃驚地發(fā)現這些藥物對肥胖小鼠腹部脂肪中的炎癥沒(méi)有任何影響。格列汀類(lèi)藥物抑制DPP-4，理論上應該能夠阻止或減少炎癥的發(fā)生，但結果卻出人意料。Tabas認為產(chǎn)生這種結果的原因可能與它們在腸道和肝 臟中的作用有關(guān)，這些DPP-4抑制劑通過(guò)抑制腸道中的DPP-4來(lái)降低血糖。目前也有證據表明腸道中的DPP-4抑制劑最終會(huì )促進(jìn)脂肪組織中的炎癥。當藥物到達脂肪中被稱(chēng)作巨噬細胞的炎癥細胞時(shí)恰恰抵消了這些藥物可能具有的抗炎作用。
研究DPP-4抑制劑新藥有何新思路？
一方面可以通過(guò)將目前的DPP-4抑制劑包裝到能被定向運送到肝 臟的納米顆粒中。另一方面，研究人員正在研究一種使用小干擾RNA（siRNA）的替代方法來(lái)關(guān)閉肝細胞中的DPP-4。通過(guò)將siRNA附著(zhù)在對肝細胞有特異性親和力的某些糖分子上，使這些siRNA定位更準確，從而降低這種炎癥和胰島素抵抗性。
因此，為了更好地防治2型糖尿病，我們應該加強鍛煉，減少腹部脂肪。同時(shí)為了使患者早日走出痛苦，提高生活質(zhì)量，研究者們正在依據新的科研發(fā)現為研究出效果更好、療效更佳的藥物而不懈努力著(zhù)。
參考文獻：
Devram S. Ghorpade, Lale Ozcan, Ze Zheng et al. Hepatocyte-secreted DPP4 in obesity promotes adipose inflammation and insulin resistance. Nature, Published: 21 March 2018,doi:10.1038/nature26138
筆者簡(jiǎn)介：morning，藥學(xué)碩士，主要從事醫院藥學(xué)工作，長(cháng)期關(guān)注臨床合理用藥、新藥臨床試驗、藥物研發(fā)新動(dòng)態(tài)及新藥審批等。
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