近年來(lái)，許多暢銷(xiāo)的藥物都屬于癌癥免疫療法。新基免疫調節藥物Revlimid(來(lái)那度胺)去年以81.87億美元的銷(xiāo)售額名列第三大暢銷(xiāo)處方藥之列，同時(shí)，BMS的Opdivo® (nivolumab)收獲49.48億美元銷(xiāo)售額、Yervoy® (ipililumab)也有12.44億美元入賬。默沙東Keytruda® (pembrolizumab)收入為38.09億美元，由于一系列新的適應癥獲批，銷(xiāo)售額較2016年翻了一番多。

       隨著(zhù)相關(guān)藥物已經(jīng)發(fā)展成為成熟的10億美元以上的重磅藥物，這些癌癥免疫療法去年的總銷(xiāo)售額已接近200億美元。羅氏/基因泰克Tecentriq® (atezolizumab)去年銷(xiāo)售額達到了4.87億瑞士法郎(合5.1億美元)。因此，大型制藥公司選擇與合作伙伴一起開(kāi)發(fā)新的免疫腫瘤學(xué)療法并通過(guò)拓展適應癥尋求復制并最終超越這些銷(xiāo)售數據，是不令人感到奇怪的。

       以下表單是GEN網(wǎng)站統計的最新十大腫瘤免疫學(xué)合作項目，按照監管文件、新聞公告或其他公開(kāi)聲明中披露的交易價(jià)值進(jìn)行排列。所有10大合作項目的總價(jià)值約為345.13億美元，比去年排名前10的十大腫瘤免疫學(xué)合作交易的總額增加了近32%，反映了生物制藥在癌癥免疫治療中的重要性。

       這份榜單上的前三名合作項目中，兩項是今年公布的，更不用說(shuō)前十名交易中的前期資金的增長(cháng)了，已從去年前十名交易開(kāi)始時(shí)的27.43億美元增長(cháng)到今年前十名合作項目的43.68億美元，增長(cháng)了59%。事實(shí)上，今年列出的10家公司的交易價(jià)值都在20億美元以上，而去年排名前十的公司中只有6家達到這一規模。

       合作價(jià)值的另一個(gè)反映則是：去年第10名的合作價(jià)值高達12.42億美元，但今年第10名合作價(jià)值可能比去年高出21%，高達15億美元。今年的名單還顯示，腫瘤免疫學(xué)正從創(chuàng )建和宣布價(jià)值數十億美元的合作伙伴關(guān)系，往聯(lián)盟中開(kāi)展更多臨床活動(dòng)轉變。

       （將腫瘤免疫學(xué)和其他領(lǐng)域結合在一起的合作只根據交易的腫瘤免疫學(xué)部分進(jìn)行排名，這種情況只適用于此列表中的一項交易。）

       10. Servier / Pieris

       價(jià)值：超過(guò)17億歐元(21億美元)，包括3000萬(wàn)歐元（3700萬(wàn)美元）首付金

       公布日期：2017年1月5日

       概要：Servier同意與pieris合作開(kāi)發(fā)后者的臨床前雙特異性免疫檢查點(diǎn)抑制劑PRS-332，以及多達7種其他腫瘤免疫學(xué)雙特異性候選藥物合作。雙方起初將合作5款雙特異抗體項目。第一個(gè)項目為PRS-332，該項目可同時(shí)阻斷在“耗竭”T細胞上共表達的兩個(gè)免疫檢查點(diǎn)，以期能夠改善現有的PD-1療法。另外四種雙特異性候選藥物可以通過(guò)將Servier管線(xiàn)中抗體與一種或多種Pieris公司的Anticalin蛋白進(jìn)行組合開(kāi)發(fā)。

       Pieris保留了美國的所有商業(yè)權利，Servier在世界其他地方擁有商業(yè)權利。Servier和Pieris還同意通過(guò)增加三個(gè)治療項目來(lái)擴大他們的合作。

       補充信息：3月15日，Peris在其2017年度報告中提到，它的關(guān)鍵戰略要素之一是將PRS-332推進(jìn)到臨床申請階段。其他四種腫瘤免疫學(xué)雙特異性藥物已被確定，目前正處于臨床前階段。

       9. 賽諾菲/再生元

       價(jià)值：高達21.7億美元，首付金6.4億美元

       公布日期：2015年7月8日

       概要：賽諾菲和再生元同意共同開(kāi)發(fā)REGN2810 （后改名為cemiplimab），該藥物當時(shí)處在臨床1期階段，為PD-1抑制劑，雙方并會(huì )在臨床前研究基礎上在2016年開(kāi)展其它候選藥物的臨床合作。合作雙方承諾各投入3.25億美元用于開(kāi)發(fā)cemiplimab。

       補充信息：再生元在2月8日表示，計劃在第一季度完成cemiplimab在FDA上市申請的滾動(dòng)提交工作，公司也期待著(zhù)該機構就該申請作出決定。在2017年12月，再生元和賽諾菲宣布了關(guān)鍵的II期試驗EMPOWER-CSCC積極的頂線(xiàn)結果，該試驗評估了晚期皮膚鱗狀細胞癌患者接受cemiplimab治療的效果，結果顯示有46.3%的總應答率。同樣在去年12月，再生元和ISA制藥公司表示，他們將聯(lián)合資助和開(kāi)展臨床試驗，評估cemiplimab與ISA公司ISA-101聯(lián)合使用的臨床效果，其中ISA-101是一種針對人乳頭瘤病毒16型(HPV 16)誘發(fā)的癌癥的免疫療法，治療宮頸癌和頭頸癌患者，該項合作的價(jià)值尚未披露。

       2017年9月，cemiplimab用于轉移性CSCC成人以及用于局部晚期或不可切除CSCC成人治療獲得美國FDA突破性療法認定。同樣在去年，啟動(dòng)了一項臨床3期研究，以評估cemiplimab在非小細胞肺癌(NSCLC)和宮頸癌中的作用，一項對基底細胞癌的潛在關(guān)鍵性II期研究已開(kāi)始。

       再生元還啟動(dòng)了與Inovio制藥和Sillajen的合作。再生元和Inovio將進(jìn)行與Inovio編碼多個(gè)抗原的T細胞激活免疫療法INO-5401和INO-9012的聯(lián)用研究，用于多形性膠質(zhì)母細胞瘤的治療。與Sillagen將合作評估cemiplimab與Sillagen的溶瘤痘苗病毒Pexa-Vec聯(lián)合治療轉移性或晚期腎細胞癌的研究。

       8. 諾華/Xencor

       價(jià)值：高達25.6億美元，包括1.5億美元的首付金

       日期：2016年6月28日

       概要：諾華與Xencor達成協(xié)議將共同開(kāi)發(fā)兩款T細胞雙特異性抗體，分別是用于急性髓細胞白血病治療的XmAb?14045以及用于B細胞惡性腫瘤治療的XmAb?13676。雙方公司共同承擔候選藥物全球開(kāi)發(fā)成本，Xencor擁有美國地區商業(yè)化權益，諾華擁有美國以外地區的商業(yè)化權利。

       諾華公司還擁有所選擇的針對四個(gè)專(zhuān)利性靶標雙特異性項目的全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益。這四個(gè)項目中的任一個(gè)，諾華均同意向Xencor支付多達2.5億美元的開(kāi)發(fā)、監管和銷(xiāo)售里程碑付款。此外，諾華公司還獲得了技術(shù)平臺全球范圍的非排他性許可，可以使用Xencor的Xmab FC技術(shù)進(jìn)行研究、開(kāi)發(fā)、商業(yè)化和制造針對多達10個(gè)靶標的抗體，這十個(gè)項目中的任一個(gè)，諾華均同意向Xencor支付多達7600萬(wàn)美元的開(kāi)發(fā)、監管和銷(xiāo)售里程碑。

       Xencor也有資格獲得在美國境外銷(xiāo)售XmAb14045和XmAb13676的兩位數的版稅，以及四種雙特異性分子在世界范圍內銷(xiāo)售的一位數版稅-除非Xencor選擇開(kāi)發(fā)其中一種分子并分擔成本和美國利潤，該公司還會(huì )獲得XmAb Fc分子全球銷(xiāo)售的低個(gè)位數版稅。

       補充信息：XmAb-14045正處于I期開(kāi)放標簽、多劑量、劑量爬升研究中，以評估用于A(yíng)ML治療的安全性、耐受性和初步的抗腫瘤活性，初步數據預計將于今年公布，具體時(shí)間有待與諾華公司進(jìn)行協(xié)調。XmAb-13676正處于臨床1期開(kāi)放標簽，多劑量，劑量爬升研究，以評估B細胞惡性腫瘤治療的安全性，耐受性和初步的抗腫瘤活性，預計2018年或2019年初獲得數據，也將與諾華公司就時(shí)機選擇達成協(xié)議。

       7. 新基/Jounce Therapeutics

       價(jià)值：高達26億美元，包括預先支付的2.25億美元，以及新基公司的3600萬(wàn)美元股權投資。

       日期：2016年7月19日

       概要：新基接受了聯(lián)合開(kāi)發(fā)和商業(yè)化癌癥免疫療法的選擇，其中包括Jounce的主要候選藥物JTX-2011，一種針對IOS(誘導性T細胞共刺激物)的單克隆抗體，以及其他癌癥免疫療法。新基從Jance處獲得了4個(gè)早期項目，這些項目將從Jance科學(xué)轉化平臺產(chǎn)生的b細胞、調節T細胞和腫瘤相關(guān)巨噬細胞靶標中篩選出來(lái)。新基還有一個(gè)額外的選擇，可以共享PD-1候選藥物JTX-4014。合作協(xié)議的初始期限為四年，可另外延長(cháng)三年。

       補充信息：JTX-2011去年進(jìn)入了ICONIC研究的2期試驗部分，用于評估單藥或與Opdivo? (nivolumab)聯(lián)用治療多個(gè)實(shí)體腫瘤的效果，預計第二季度將公布初步療效數據。臨床2期聯(lián)合治療組的胃癌和三陰性乳腺癌已完成患者招募。這些腫瘤類(lèi)型的初步療效數據已作為摘錄提交給2018屆美國臨床腫瘤學(xué)學(xué)會(huì )年會(huì )。

       今年，一項評估JTX-2011和CTLA-4抑制劑的聯(lián)合研究試驗預計將在ICONIC項目?jì)葐?dòng)。此外，Jance還計劃在2018年度提交只有PD-1抗體JTX-4014的IND申請。

       6. 默克/輝瑞

       價(jià)值：28.5億美元，包括8.95億美元的首付金

       日期：2014年11月17日

       概要：默克同意聯(lián)合開(kāi)發(fā)PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑MSB 0010718C[后改名為Bavencio? (avelumab)，即PF-06834635]并將其商業(yè)化，該藥將作為單藥或與公司的其它腫瘤學(xué)療法進(jìn)行聯(lián)合開(kāi)發(fā)。

       補充信息：2月15日，默克和輝瑞公布稱(chēng)，Bavencio臨床3期試驗JAVELIN Lung 200試驗失敗，該研究將Avelumab與多西他賽進(jìn)行比較，治療含鉑的雙聯(lián)療法治療后進(jìn)展的無(wú)法切除、復發(fā)或非轉移的非小細胞肺癌(NSCLC)。Bavencio沒(méi)有達到PD-L1陽(yáng)性 (1%或更高)腫瘤患者總生存率的主要終點(diǎn)。

       去年，Bavencio的兩個(gè)適應癥獲得了FDA的快速批準，分別是晚期或轉移性尿路上皮癌以及靜脈注射應用于成人和12歲以上的轉移性默克爾細胞癌患兒。2017年，FDA授予Bavencio和輝瑞公司Inlyta? (axitinib)聯(lián)用治療晚期腎癌的突破性療法的指定。

       輝瑞在其2017年度報告中披露，截至2017年12月31日，它向默克支付了1.4億美元的里程碑付款，鑒于avelumab 于2017年在美國、歐盟和日本MCC的批準以及美國地區mUC適應癥的批準。

       5. 輝瑞/ Cellectis/ Servier

       價(jià)值：高達28.85億美元，包括前期的8000萬(wàn)美元

       日期：2014年6月18日

       概要：輝瑞和Cellectis公司同意共同開(kāi)發(fā)嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)癌癥免疫療法，雙方將利用Cellectis的CAR-T技術(shù)平臺，針對多種目標疾病進(jìn)行開(kāi)發(fā)研究。輝瑞擁有開(kāi)發(fā)和商業(yè)化其選擇的15個(gè)靶標的CAR-T癌癥治療的專(zhuān)屬權利。兩家公司將針對Cellectis選擇的12項額外靶標中的4項進(jìn)行臨床前研究，輝瑞有權優(yōu)先考慮這4項靶標。相應的，輝瑞將承擔這15個(gè)項目以及其余4項目的研發(fā)成本。Cellectis有資格獲得實(shí)現輝瑞選定的目標所產(chǎn)生的每種產(chǎn)品高達1.85億美元的開(kāi)發(fā)、監管和商業(yè)里程碑付款，外加任一產(chǎn)品的凈銷(xiāo)售的分級版稅。

       2015年11月，Servier以3.38億美元的價(jià)格從Cellectis獲得了UCART 19的獨家權益。隨后，Servier授予輝瑞在美國開(kāi)發(fā)UCART 19并將其商業(yè)化的獨家權利（該交易的價(jià)值尚未被披露），同時(shí)保留了自己在世界其他地方的權利。

       補充信息：3月8日，兩家公司表示，他們將在3月18日至21日于葡萄牙里斯本舉行的歐洲血液和骨髓移植學(xué)會(huì )(EBMT)年會(huì )上，公布UCART 19的1期試驗結果。

       根據網(wǎng)上摘要，在一項對復發(fā)/難治性(r/r)B-ALL成人的研究中，UCART 19顯示了一個(gè)可接受的安全性和有希望的有效性結果，7例患者中有5例獲得了分子學(xué)緩解并將進(jìn)行第二次干細胞移植。在第二項研究中，對5例CD19+ r/r B-ALL兒童患者進(jìn)行了UCART 19的治療評估，其中2例分別于輸注UCART 19后7個(gè)月和8個(gè)月死亡，1例于治療后2.5個(gè)月死于移植相關(guān)并發(fā)癥，另2例已緩解。

       4. BMS/CytomX Therapeutics

       價(jià)值：高達28.88億美元，其中包括2億美元的首付金

       日期：2017年3月20日

       概要：2014年5月，在一項耗資12.42多億美元超過(guò)4項合作項目的腫瘤免疫治療合作中，BMS和Cytomx同意共同使用后者的Probody藥物發(fā)現平臺進(jìn)行多達8個(gè)目標藥物（6個(gè)腫瘤領(lǐng)域，2個(gè)非腫瘤治療目標）的開(kāi)發(fā)合作。CytomX授予BMS全球獨家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化八個(gè)靶標藥物的權利。作為回報，BMS同意提前支付CytomX 2億美元，外加研究資金，以及與實(shí)現發(fā)展、監管和銷(xiāo)售里程碑相關(guān)的每個(gè)候選藥物至多4.48億美元的里程碑，以及BMS為每種產(chǎn)品商業(yè)化的凈銷(xiāo)售額所支付的分級版稅。

       補充信息：首個(gè)通過(guò)合作進(jìn)入臨床的Probody 平臺產(chǎn)物BMS-986249正在進(jìn)行臨床I/II期試驗(NCT 03369223)，該試驗將于第四季度啟動(dòng)。該試驗旨在評估BMS-986249單藥或與BMS公司的Opdivo相結合用于進(jìn)展和擴散的實(shí)體腫瘤治療。臨床的開(kāi)展，使CytomX從BMS處獲得了1000萬(wàn)美元里程碑付款。去年早些時(shí)候，BMS選擇了原始協(xié)議中BMS-986249和其他三個(gè)尚未進(jìn)入臨床研究的腫瘤治療目標藥物。

       3. BMS/Nektar Therapeutics

       價(jià)值：超過(guò)36億美元，包括18億美元首付款

       日期：2018年2月14日

       概要：兩家公司將合作開(kāi)發(fā)Nektar的主要免疫腫瘤學(xué)項目NKTR-214，其將與BMS的市場(chǎng)上的癌癥免疫療法Opdivo聯(lián)合以及與BMS的其他市場(chǎng)上銷(xiāo)售的癌癥免疫治療藥物Yervoy? (ipilimumab)聯(lián)合用于9種腫瘤類(lèi)型的20多種適應癥治療中。這些腫瘤類(lèi)型包括黑色素瘤、腎細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、膀胱癌和三陰性乳腺癌。腎細胞癌和黑色素瘤的關(guān)鍵研究預計將在2018年中開(kāi)始。BMS和Nektar還將同其他抗癌藥物一起進(jìn)行聯(lián)合療法研究，這些藥物將來(lái)自任何一家公司和/或第三方。

       補充信息：這筆交易引發(fā)了一位分析師的猜測，即BMS可能很快收購Nektar。Mizuho Securities的Difei Yang表示：“BMS和Nektar之間的交易是Nektar投資者最關(guān)注的消息，我們認為這筆交易可能最終導致收購。” 針對Opdivo/NKTR-214 聯(lián)用PIVOT-02研究的積極數據以及正在進(jìn)行中的PROPEL研究，Yang認為：由于PROPEL試驗數據預計在2018年下半年獲得，我們認為BMS在NKTR-214與Keytruda和Tecentriq聯(lián)用數據獲得之前采取了一種可行的方案。

       2. 默沙東/衛材

       價(jià)值：達57.7億美元，包括前期3億美元付款

       日期：2018年3月8日

       概要：默沙東與衛材將就Lenvima? (lenvatinib mesylate)單藥或與Keytruda? (pembrolizumab)聯(lián)用進(jìn)行一些癌癥適應癥研究。兩家公司將共同開(kāi)展Lenvima/Keytruda聯(lián)合用于11種涉及6類(lèi)癌癥（子宮內膜癌，非小細胞肺癌，肝細胞癌，頭頸部癌，膀胱癌和黑色素瘤）治療的臨床研究，另外還含有一系列未公布的腫瘤類(lèi)型研究。兩個(gè)月前，基于63%的總有效率和Ib/II期試驗中的其他積極結果(111/KEYNOTE-146研究)，兩家公司獲得了FDA關(guān)于LENVIMA/Keytruda聯(lián)合治療晚期和/或轉移性腎癌(RCC)的突破性療法認證。

       補充信息：日經(jīng)指數報道，衛材首席執行官HaruoNaito稱(chēng)，默沙東的全球營(yíng)銷(xiāo)實(shí)力將使LENVIMA成為一個(gè)價(jià)值數十億美元的重磅藥物。據路透社報道，在衛材財政年度的前9個(gè)月(2017年4-12月)，Lenvima創(chuàng )造了234.77億日元(合2.2億美元)的收入。衛材將利用合作的收益來(lái)加速阿爾茨海默病和癌癥治療的研究和開(kāi)發(fā)。

       1. 默沙東/Ablynx

       價(jià)值：57.8億歐元(71.39億美元)

       日期：2015年7月22日

       概要：2014年2月，兩家公司達成了價(jià)值17億歐元（21億美元）的腫瘤免疫檢查點(diǎn)調節項目合作，本次價(jià)值40.8億歐元（50億美元）的合作為擴大性合作，雙方將共同研發(fā)12款另外的單域抗體片段或者Nanobodies類(lèi)癌癥治療藥物。在此之后，默沙東將可選擇特定的候選藥物進(jìn)行下一步開(kāi)發(fā)。默沙東還將負責合作所產(chǎn)出項目的臨床開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化。

       補充信息：1月29日，Ablynx和賽諾菲宣布：賽諾菲計劃收購Ablynx(48億美元)，這筆交易旨在擴大賽諾菲的研發(fā)管線(xiàn)以及罕見(jiàn)血液疾病產(chǎn)品線(xiàn)。賽諾菲計劃以55.48美元/股收購Ablynx全部已發(fā)行普通股。

       在今年3月的投資者報告中，Ablynx透露，預計將于今年晚些時(shí)候開(kāi)始其兩項因合作而產(chǎn)生的臨床研究。去年，Ablynx開(kāi)始了一項針對雙特異性納米抗體的毒理學(xué)研究，這觸發(fā)了250萬(wàn)歐元(310萬(wàn)美元)的里程碑付款，公司還完成了納米抗體的第二次體內概念驗證研究。Ablynx還表示，迄今為止，它已經(jīng)從與默沙東的合作中收到了3300萬(wàn)歐元(合4070萬(wàn)美元)的首付款和600萬(wàn)歐元(740萬(wàn)美元)的臨床前里程碑付款。（新浪醫藥編譯/David）

       文章、圖片參考來(lái)源：Top 10 Immuno-Oncology Collaborations

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