任何中國藥企，在向美國出口產(chǎn)品時(shí)，必須面對FDA檢查員的不定期檢查。FDA的檢查既全面又有重點(diǎn)，例如，FDA檢查員通常根據《FDA檢查員指導手冊》，按照藥品的原料、生產(chǎn)、成品包裝到出廠(chǎng)的順序進(jìn)行檢查。同時(shí)，非常重視對影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝控制、防止交叉污染措施、工藝驗證、清潔方法、設備驗證、變更控制、水、環(huán)境、檢驗以及檢驗方法等進(jìn)行驗證。FDA的飛行檢查，也就是突擊的檢查，完全是為了發(fā)現問(wèn)題而檢查，從不會(huì )走過(guò)場(chǎng)。
FDA的檢查總讓人津津樂(lè )道，比如，2017年，在神奇的印度，大家發(fā)現：GMP現在越來(lái)越難做了，FDA檢查員對垃圾箱越來(lái)越感興趣了，在廠(chǎng)房后面發(fā)現的大量垃圾中，有撕毀的原始實(shí)驗室和生產(chǎn)記錄（如分析報告、 XX水檢測報告和取樣記錄），而這些丟棄的、撕毀的文件上的信息與正式記錄不一致，這些都成為檢查的實(shí)物依據。
藥廠(chǎng)在生產(chǎn)管理方面，若存在違反FDA的GMP（良好制造規范）時(shí)，就會(huì )收到FDA檢查員發(fā)出的警告信。僅在2009年到2017年，美國FDA對40多家中國藥企發(fā)出過(guò)進(jìn)口警示，其中不乏大型藥企。
過(guò)去，FDA對藥企實(shí)行抽樣檢查。但是，隨著(zhù)中國藥品大規模進(jìn)軍美國市場(chǎng)，FDA對中國原料藥和制劑的監控，由抽查變?yōu)槌Ｒ帣z查。目前，主要問(wèn)題是在數據，包括數據不完整、數據不準確、分析報告造假、記錄更換內容、重抄記錄、日期與簽名不一致等。
1 神秘又透明的數據完整性
數據完整性是FDA檢查中非常重要的一個(gè)部分，也是一個(gè)持續存在的問(wèn)題，貫穿從申報到生產(chǎn)的全過(guò)程。包括但不限于：是否維護好支持cGMP的原始數據記錄，是否維護好支持市場(chǎng)銷(xiāo)售的資質(zhì)，數據安全性（例如共用密碼）等。還包括，數據是否造假或是否存在國際攻擊銷(xiāo)毀等嚴重的問(wèn)題。
雖然，數據完整性是實(shí)驗室最主要、最常見(jiàn)的問(wèn)題，但是，在研發(fā)部門(mén)、生產(chǎn)部門(mén)、市場(chǎng)部門(mén)，甚至藥事管理部門(mén)都廣泛存在數據完整性問(wèn)題。
在FDA的官網(wǎng)上，你可以找到數以百計的針對數據完整性的案例。足以說(shuō)明，數據完整性是FDA檢查重點(diǎn)關(guān)注的，相關(guān)企業(yè)需要打起十二分**。
數據完整性問(wèn)題是1980年仿制藥企業(yè)丑聞的主要核心問(wèn)題，當時(shí)一些仿制藥公司被發(fā)現在申請中提供了假數據。因此，FDA出臺了一系列針對數據完整性和真實(shí)性的法律法規、政策等，包括FDA的《申請真實(shí)性政策》（簡(jiǎn)稱(chēng)AIP）、《符合規定政策指導文件》、《批準前檢查》、《仿制藥強制法案》、《規范遵循項目指導手冊》等。
《符合規定政策指導文件》，是在1991年7月頒布的。指導文件陳述：“法案是為了杜絕一部分向FDA提交的申請材料中有不真實(shí)的陳述，賄賂或者提供非法資金。”這些行為將損害所有向FDA提交申請方的利益，引起FDA對全部材料的懷疑。當出現這種情況，FDA會(huì )對全部虛假的、不當的材料進(jìn)行調查，修正已經(jīng)批準的或者處于審核中的申請。
在飛速發(fā)展的互聯(lián)網(wǎng)時(shí)代，FDA對數據處理的要求“更上一層樓”，部分數據的處理和保管必須使用“處女電腦”，即從未連接過(guò)互聯(lián)網(wǎng)，也從未與外界交換過(guò)信息的電腦，從而程度上保護數據的完整性。
2 “聞風(fēng)喪膽”的警告信
FDA發(fā)現企業(yè)GMP方面的問(wèn)題后首先會(huì )以483表的形式列出所有問(wèn)題，并要求企業(yè)在收信后的15個(gè)工作日內進(jìn)行改正和彌補，并作出書(shū)面答復。如果收件人沒(méi)有在規定的時(shí)間內進(jìn)行改正并且不能說(shuō)明原因，FDA將不會(huì )再發(fā)布進(jìn)一步的通知，而將直接采取執法行動(dòng)，拒絕該企業(yè)產(chǎn)品進(jìn)入美國市場(chǎng)，并且可能不批準所有使用此企業(yè)產(chǎn)品生產(chǎn)的新藥申請。
任何國籍的企業(yè)都有可能收到FDA的警告信，意味著(zhù)該公司已經(jīng)被FDA高度關(guān)注，并且會(huì )進(jìn)入FDA的“公司適應性歷史”存檔。其實(shí)，FDA只起到監管的作用，蒞臨檢查的5-7個(gè)工作日，顯然不能全面保證藥企的產(chǎn)品和生產(chǎn)質(zhì)量。企業(yè)才是主體，一定要提高意識主動(dòng)把控質(zhì)量，并且，需要和FDA站在同一層次上看待質(zhì)量。如果大家達成一致，FDA可以幫助企業(yè)改進(jìn)管理；否則，FDA檢查員的職責就變成了打假。
收到警告信不可怕，換位思考和后續的溝通尤為重要。遺憾的是，多數中國藥企幾乎不知道如何對待這個(gè)問(wèn)題，普遍缺乏與FDA溝通的能力和經(jīng)驗，從而讓事情變得更糟。
3 積極溝通避免被當壞孩子
業(yè)內“老司機”建議：FDA在警告的同時(shí)，會(huì )給企業(yè)提出意見(jiàn)和建議，作為企業(yè)，需要在保證個(gè)體發(fā)生一些錯誤后，在企業(yè)層面積極按照要求進(jìn)行整改，這樣的態(tài)度會(huì )讓FDA官員對企業(yè)保持一個(gè)積極的評價(jià)。
首先，面對核查，不要把FDA的檢查人員當作敵人，一位親歷10次核查的企業(yè)質(zhì)量負責人說(shuō)：我親身經(jīng)歷過(guò)的FDA檢查不下10次，的感觸是，一定要從企業(yè)的角度，理解FDA的理念，我們應該認識到，FDA很大程度上是幫助企業(yè)按照GMP生產(chǎn)。每一次，檢查員都會(huì )很耐心地一條一條地教我們，怎樣從QA角度看生產(chǎn)的六大系統，如何識別六大系統的風(fēng)險，怎樣降低和控制風(fēng)險。最近一次，檢查員還面對面教我們用他的方法自查實(shí)驗室管理的缺陷。
再者，企業(yè)要對整改內容進(jìn)行詳盡的說(shuō)明和匯報。相比歐美日藥企，中國企業(yè)往往忽略了密切的溝通，從而失去避免收到警告信的最后機會(huì )。例如，FDA對某企業(yè)提出了人員培訓不足的問(wèn)題后，該企業(yè)雖然按照FDA要求對人員進(jìn)行了重新培訓，但僅483表中簡(jiǎn)單說(shuō)明此事，并未說(shuō)明詳細的培訓計劃及完成時(shí)間等細節，導致FDA懷疑其彌補行為的可信度，仍然對此問(wèn)題給予了警告。
第三，值得注意的是，負責檢查和審查缺陷回復的是兩個(gè)不同的部門(mén)，檢查員會(huì )從個(gè)案上升一個(gè)層次，將問(wèn)題條款化甚至擴大化，一下給企業(yè)扣個(gè)“大帽子”。因此，在回復時(shí)一定要摘掉這個(gè)大帽子，結合背景描述，把缺陷具體到個(gè)案上，只有做到這一點(diǎn)，才能給負責審查缺陷回復的人員一個(gè)全面了解具體情況的機會(huì )，從而幫助企業(yè)順利地通過(guò)GMP的檢查。
最后，FDA的檢查員最關(guān)心的是一家公司的管理體系是否存在漏洞。當FDA給一家工廠(chǎng)發(fā)出警告信息時(shí)，他們會(huì )關(guān)注這個(gè)體系的質(zhì)控人員是誰(shuí)，如果質(zhì)控人員負責的體系有缺陷，他們會(huì )認為，該員工管控的所有體系都存在問(wèn)題。因此，企業(yè)必須提前建立好質(zhì)控團隊，并且，建立一個(gè)自信的管理團隊，這是保持合規性的關(guān)鍵。
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