近期，《Cell》期刊在線(xiàn)發(fā)表了一篇題為“Ribosome Levels Selectively Regulate Translation and Lineage Commitment in Human Hematopoiesis”的文章，第一次揭示：細胞內主管蛋白質(zhì)生產(chǎn)的“車(chē)間”——核糖體（ribosomes）與造血干細胞分化有關(guān)聯(lián)。
DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.02.036
橫跨80年的研究
1938年，波士頓兒童醫院的Louis Diamond博士、Kenneth Blackfan博士首次描述了Diamond-Blckfan綜合征，這一嚴重、罕見(jiàn)的血液疾病典型的癥狀是貧血——紅細胞生成受阻，從而影響全身的氧氣輸送。
40年前，波士頓兒童醫院的David Nathan博士認為，這種疾病會(huì )特異性地影響血液干細胞生成成熟紅細胞的過(guò)程。此后10年，同樣在波士頓兒童醫院工作的Stuart Orkin博士發(fā)現一種名為GATA1的蛋白質(zhì)，證實(shí)它是負責血紅蛋白（hemoglobin）生成的關(guān)鍵因子，后者是紅細胞不可或缺的蛋白。
有意思的是，近年來(lái)，遺傳分析顯示，一些DBA患者攜帶有阻礙GATA1表達的突變基因。現在，“DBA致病機制”謎題的最后一部分由波士頓兒童醫學(xué)的科學(xué)家們揭開(kāi)。
“這一疾病在醫院已有多年的研究歷史。”團隊負責人、血液學(xué)及腫瘤學(xué)家 Vijay Sankaran教授強調道，“現在，我們可以進(jìn)入下一步——治療。”
從天然的錯誤中找到答案
先前的研究已經(jīng)表明，許多Diamond-Blckfan綜合征患者都攜帶有核糖體蛋白基因突變。但是問(wèn)題是：這些突變與GATA1蛋白有關(guān)聯(lián)是否有關(guān)聯(lián)？為什么僅僅影響紅細胞的成熟？對于DBA患者，其他血液細胞，例如血小板、T細胞和B細胞，即便同樣攜帶突變，依然發(fā)育良好。
“核糖體突變到底是改變其組成還是數量？這一直存在爭議。” Sankaran解釋道。現在，他們知道，答案是后者。
圖片來(lái)源：Cell期刊
通過(guò)分析Diamond-Blckfan綜合征患者的血液細胞樣本，Sankaran團隊發(fā)現，血細胞前體細胞內的核糖體數量直接影響細胞有效表達GATA1蛋白（血紅蛋白生成、紅細胞發(fā)育的關(guān)鍵元素）。
Sankaran團隊終于將所有的“碎片”拼成完整的圖——前體細胞內核糖體數量的減少，會(huì )遏制GATA1蛋白的表達，最終阻止其分化生成正常的紅細胞。
基因治療
新發(fā)現支持了一種假設，即造血祖細胞的GATA1蛋白有助于刺激它們分化成紅細胞。如果沒(méi)有足夠的核糖體支撐GATA1蛋白的表達，這些祖細胞將無(wú)法啟動(dòng)紅細胞發(fā)育的信號。
Sankaran相信，這一結果給予了“基因治療糾正GATA1缺陷”的機會(huì )。他們希望能夠驗證這一假設。盡管骨髓移植可以治療Diamond-Blckfan綜合征，但是Sankaran認為，基因治療有一定的優(yōu)勢，因為它利用患者自己的細胞（經(jīng)過(guò)改造），避免了移植潛在的免疫排斥風(fēng)險。
“重要的是，我們能夠從患者身上找到發(fā)育生物學(xué)的秘密。遺傳的錯誤讓我們有機會(huì )解析復雜的健康機制，并從中找到關(guān)聯(lián)。” Sankaran總結道。
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