3月21日，國家食品藥品監督管理總局在官方網(wǎng)站發(fā)布《藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更注冊審批管理規定》的征求意見(jiàn)稿，同時(shí)在中國政府法制信息網(wǎng)公開(kāi)征求意見(jiàn)系統掛網(wǎng)，面向社會(huì )公開(kāi)征求意見(jiàn)。

       此時(shí)距離上一次CFDA就藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更注冊審批公開(kāi)征求意見(jiàn)已經(jīng)超過(guò)了五個(gè)月。作為在技術(shù)轉讓、委托生產(chǎn)、企業(yè)兼并重組、異地搬遷、改建擴建等各種情形之中都有可能發(fā)生的環(huán)節，藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的手續繁瑣與否、審批渠道通暢與否對于藥品生產(chǎn)企業(yè)的重要性毋庸置疑。而一個(gè)現實(shí)的情況則是，在相當長(cháng)一段時(shí)間以來(lái)，我國一直未對藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的注冊管理提出統一要求，相關(guān)要求散見(jiàn)于藥品技術(shù)轉讓有關(guān)的文件以及《藥品注冊管理辦法》之中，這也就造成在具體操作層面上，申請條件和要求、審批程序等都不盡相同。

       而即將通過(guò)征求意見(jiàn)正式發(fā)布的《藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更注冊審批管理規定》則將使得這種情況大為改觀(guān)。相較于此前的版本，新版《征求意見(jiàn)稿》在保留原有要求的基礎上，在更大程度上簡(jiǎn)化了藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的注冊審評，也更為明確了藥品上市許可持有人制度在未來(lái)將要扮演的角色。當然，一些要求也更為細化，例如對于制劑與原料藥的不同規定。

       更值得注意的一點(diǎn)是，在藥品上市許可持有人制度已被明確納入《藥品管理法》修訂的大背景下，此次CFDA所公布的藥品生產(chǎn)場(chǎng)地注冊變更流程簡(jiǎn)化，以及此前所明確的藥品技術(shù)轉讓要求松綁，都明顯透露出來(lái)一個(gè)信號：中國醫藥產(chǎn)業(yè)即將迎來(lái)一個(gè)巨大的資源整合與置換的時(shí)代，格局重構之下，藥品生產(chǎn)企業(yè)之間的兼并重組是一個(gè)必然的趨勢，一大批中小型制藥企業(yè)或許從此退出歷史舞臺！

       1、兩版征求意見(jiàn)：異同在哪？

       的不同，在于對藥品上市許可持有人制度的表述。

       2017年10月12日，食藥監總局辦公廳發(fā)布了公開(kāi)征求《藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更簡(jiǎn)化注冊審批管理規定（征求意見(jiàn)稿）》及《藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更研究技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)，正式將藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更注冊這一話(huà)題提至公開(kāi)討論的層面。

       之所以要進(jìn)行修改，第一版時(shí)所提出的目的也很明確，即“為促進(jìn)新藥研發(fā)成果和生產(chǎn)技術(shù)合理流動(dòng)，鼓勵藥品生產(chǎn)企業(yè)兼并重組，規范藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的注冊行為。”而新版本的表述則為“為促進(jìn)新藥研發(fā)成果轉化和生產(chǎn)技術(shù)合理流動(dòng)，鼓勵藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)兼并重組，規范藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的注冊行為”。唯一的區別，在于新版本對藥品上市許可持有人進(jìn)行了突出。

       之所以如此，很大程度上應當是因為隨著(zhù)藥品上市許可持有人制度的試行及即將來(lái)臨的全面推廣，越來(lái)越多的藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的行為會(huì )隨之發(fā)生。而其中在未來(lái)最容易發(fā)生的一種情況，便是同一集團間的藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更。在MAH制度下，藥品生產(chǎn)企業(yè)集團公司將各控股子公司的藥品批準文號集中到集團公司持有將成為一種趨勢，此后集團公司再按照各控股子公司的生產(chǎn)加工能力將產(chǎn)品進(jìn)行調配整合，使各子公司成為有特點(diǎn)、有優(yōu)勢、有規模的生產(chǎn)基地。

       而此次公布的《藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更注冊審批管理規定》便對這種情況進(jìn)行了說(shuō)明，即“變更前后的藥品生產(chǎn)地址均屬于同一集團，經(jīng)評估變更前后藥品質(zhì)量保證體系基本一致，生產(chǎn)設備、標準操作規程、人員的生產(chǎn)操作經(jīng)驗等均保持一致，變更后的藥品生產(chǎn)地址曾接受并通過(guò)總局核查機構組織的GMP檢查或者生產(chǎn)現場(chǎng)檢查，”這一情形可以實(shí)行簡(jiǎn)化注冊，申請人按照中度變更程序進(jìn)行申報即可，即首先向總局提出變更補充申請，總局藥品神評機構受理補充申請后在規定期限內未予否定或者之一的，申請人即可實(shí)施變更。如此一來(lái)，集團內部申請變更的手續繁瑣程度便大大降低。

       針對藥品上市許可持有人，新版規定還根據MAH制度本身的特點(diǎn)，針對性的進(jìn)行了規定，即“變更前后的藥品生產(chǎn)地址均屬于同一藥品上市許可持有人的藥品合同生產(chǎn)場(chǎng)地，經(jīng)評估變更前后藥品質(zhì)量保證體系基本一致，且變更后的藥品生產(chǎn)地址曾接受并通過(guò)總局核查機構組織的GMP檢查或者生產(chǎn)現場(chǎng)檢查。”這一情形同樣可以視為中度變更來(lái)進(jìn)行簡(jiǎn)化注冊。

       而另一個(gè)值得注意的區別，則在于兩份征求意見(jiàn)對于規定適用的范圍定義有些許出入。在老版本中，中藥、化學(xué)藥品（原料藥、制劑）、生物制品等相關(guān)注冊申請的申報、審評、審批都適用于此規定。而在最新的表述中，則將“原料藥”提出在外，并另行表述，“已上市原料藥的藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更按照相關(guān)規定在原料藥、藥用輔料和藥包材登記平臺辦理相關(guān)信息變更登記。”

       第三點(diǎn)差異則在于對于進(jìn)口藥品生產(chǎn)地址的變更。按照原有的規定要求，屬于進(jìn)口藥品轉讓至中國境內引起的藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更被批準時(shí)，轉讓前已取得用于境內分包裝的大包裝《進(jìn)口藥品注冊證》、境內分包裝批準證明文件的，國家食品藥品監督管理總局應同時(shí)注銷(xiāo)大包裝《進(jìn)口藥品注冊證》、境內分包裝批準證明文件。而在新版的文件之中，這一時(shí)限則被延長(cháng)至兩年，即境外藥品制藥廠(chǎng)商及境內分包裝企業(yè)應當在相關(guān)補充申請獲得批準后2年內，提交注銷(xiāo)原大包裝及分包裝批準證明文件的申請。

       而在變更分類(lèi)上，新老版本則基本上沒(méi)有太多區別，都是基于藥品生產(chǎn)地址的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（GMP）檢查歷史（包括生產(chǎn)現場(chǎng)檢查）、生產(chǎn)地址內所進(jìn)行的操作以及藥品的類(lèi)別（包括特殊制劑、中藥、生物制品等），根據對最終產(chǎn)品可能產(chǎn)生的影響程度，藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更分為重大變更、中度變更、微小變更。

       【重大變更，是指對藥品的安全性、有效性或者質(zhì)量可控性有可能產(chǎn)生潛在較大影響的變更。屬于重大變更的，申請人應當向國家食品藥品監督管理總局（以下簡(jiǎn)稱(chēng)總局）提出藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的補充申請，由總局藥品審評機構受理、審評；審評符合要求的，批準變更，發(fā)給補充申請批件。

       中度變更，是指對藥品的安全性、有效性或者質(zhì)量可控性有可能產(chǎn)生潛在影響，但影響較小的變更。屬于中度變更的，申請人應當向總局提出藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的補充申請，總局藥品審評機構受理補充申請后在規定期限內未予否定或者質(zhì)疑的，申請人可以實(shí)施該類(lèi)變更。

       微小變更，是指對藥品的安全性、有效性或者質(zhì)量可控性一般不會(huì )產(chǎn)生影響的變更。屬于微小變更的，申請人可以自行實(shí)施，同時(shí)向總局藥品審評機構年度報告相關(guān)變更情況。】

       2、資源整合浪潮來(lái)襲

       實(shí)際上不管從哪個(gè)角度考慮，未來(lái)中國醫藥產(chǎn)業(yè)之中資源向龍頭行業(yè)集中、產(chǎn)業(yè)結構進(jìn)行大洗牌、中小企業(yè)在優(yōu)勝劣汰之下迅速消亡，這都是一個(gè)必然的趨勢。而此次CFDA出臺藥品生產(chǎn)場(chǎng)地注冊變更的管理規定，一方面自然是從規章制度方面予以明確，對行業(yè)進(jìn)行規范，而另一方，也自然的促進(jìn)了這一必然趨勢的到來(lái)。

       首先要考慮的是，為何國家層面可以在此時(shí)對藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的注冊審評予以寬松政策。作為與藥品生產(chǎn)過(guò)程中的重要環(huán)節，藥品生產(chǎn)場(chǎng)地的選擇與確認都是經(jīng)過(guò)多重審批，尤其是在GMP規范愈發(fā)嚴格的要求之下，其確定與變動(dòng)都與藥品的生產(chǎn)質(zhì)量息息相關(guān)。也正因此過(guò)去相關(guān)的政策無(wú)法放開(kāi)，一個(gè)重要的原因應當也是處于質(zhì)量控制方面來(lái)考慮。但在如今，隨著(zhù)一致性評價(jià)政策的逐步推進(jìn)、各類(lèi)GMP檢查的頻繁進(jìn)行，藥品的生產(chǎn)質(zhì)量與生產(chǎn)環(huán)境實(shí)際上已經(jīng)在一定程度上得到了極大的改善，整個(gè)醫藥行業(yè)內包括國家標準的提高、從業(yè)人員規范意識的提高等都在進(jìn)行，因此從提升行業(yè)集中度的角度來(lái)考慮，在藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更方面進(jìn)行松綁，這是一個(gè)必然的步驟。

       在這種情況下，中國的醫藥產(chǎn)業(yè)需要往前邁一步，從一個(gè)資源分散、經(jīng)營(yíng)無(wú)序的狀態(tài)，邁向高質(zhì)量層次經(jīng)營(yíng)、業(yè)態(tài)集中的市場(chǎng)環(huán)境。值得注意的是，CFDA還明確了此次《規定》設計的簡(jiǎn)化程序的幾個(gè)體現方面，其中排在第一位的，就是“不再要求藥品技術(shù)轉讓的轉出食品藥品監管部門(mén)出具審核意見(jiàn)。”

       要知道，這對于新藥技術(shù)與生產(chǎn)技術(shù)的轉讓無(wú)疑是一個(gè)極大的松綁。省去轉出省的審核意見(jiàn)，意味著(zhù)地方保護的減少。而此次還同時(shí)規定，“不再區分新藥技術(shù)轉讓與生產(chǎn)技術(shù)轉讓”，則更是在促進(jìn)文號的流通上加了一個(gè)助力。在此前，新藥技術(shù)轉讓與生產(chǎn)技術(shù)轉讓還是有著(zhù)一定的區別，新藥技術(shù)轉讓的限制與條件都比較多，但歸根結底其實(shí)還是文號的轉讓。如今國家將此兩者視為同一種情形，或許意味著(zhù)，藥品生產(chǎn)文號在企業(yè)間的轉移口子已經(jīng)打開(kāi)。

       但與此同時(shí)，質(zhì)量這條紅線(xiàn)仍然并未得以放松。一方面體現是，此次規定按照變更的影響程度不同劃分了等級，其中重大變更仍然需要經(jīng)CFDA相關(guān)部門(mén)批準同意后方可進(jìn)行。而其次，文件也突出強調了責任主體的重要性，即規定藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)為藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的責任主體，應當對生產(chǎn)場(chǎng)地變更的必要性及風(fēng)險進(jìn)行科學(xué)、合理的評估，并按照相關(guān)技術(shù)指導原則的要求，對變更前后藥品質(zhì)量進(jìn)行全面分析和研究驗證。而在研究驗證過(guò)程中，變更前后藥品質(zhì)量的一致性則是被重點(diǎn)關(guān)注的內容。

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