JAK激酶(Janus kinase)是一類(lèi)胞內非受體酪氨酸激酶家族，其通過(guò)與信號轉導及轉錄激活蛋白(STAT) 之間的相互作用在細胞因子受體信號通路中發(fā)揮著(zhù)重要作用。JAK/STAT信號通路與多種炎癥疾病的發(fā)病機制相關(guān)，如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎(RA)。近年來(lái)，治療RA的JAK抑制劑已吸引了制藥行業(yè)的極大關(guān)注。

       JAK/STAT信號通路

       JAK激酶是一類(lèi)胞內非受體酪氨酸激酶家族，該激酶家族有4個(gè)成員:JAK-1、JAK-2、JAK-3和TYK-2，由超過(guò)1100個(gè)氨基酸組成，相對分子質(zhì)量可達120000～140000，同源性達40%～70%，這些JAK激酶家族成員從C端到N端依次可分為7個(gè)同源結構域(JAK homology domain，JH)，如表1所示。

       表1 JAK激酶各結構域及其功能

       STAT是一類(lèi)能與靶基因調控區DNA結合的胞質(zhì)蛋白，是JAK的下游底物。STAT家族中包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B及STAT6等7個(gè)成員。

       當細胞表面的細胞因子受體與其各自的細胞因子配體結合后引起受體分子的二聚化，這使得與受體偶聯(lián)的JAK激酶相互靠近并通過(guò)交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受體上的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化修飾，繼而這些磷酸化的酪氨酸位點(diǎn)與周?chē)陌被嵝蛄行纬?ldquo;停泊位點(diǎn)”(dockingsite)，同時(shí)含有SH2結構域的STAT蛋白被招募到這個(gè)“停泊位點(diǎn)”。最后，激酶JAK催化結合在受體上的STAT蛋白發(fā)生磷酸化修飾，被激活的STAT蛋白離開(kāi)受體并組成二聚體后,再轉移到細胞核內對特定的基因進(jìn)行轉錄調節。該過(guò)程如圖1所示。

       圖1 JAK/STAT信號通路示意圖

       JAK激酶介導細胞內大多數細胞因子的信號傳導，如白介素(IL)類(lèi)、干擾素(IFN)類(lèi)、促紅細胞生成素(EPO)、粒細胞和巨噬細胞集落刺激因子(GMCSF)、促生長(cháng)素(GH)、催乳素(PRL)、促血小板生成素(TPO)、血小板衍生因子(PDGF)以及表皮細胞生長(cháng)因子(EGF)等，而且不同受體可激活不同亞型的JAK激酶，從而表現差異化的生物學(xué)功能。

       JAK-STAT信號通路是多種細胞生長(cháng)、活化、分化、凋亡及其功能發(fā)揮過(guò)程中重要的一條細胞內信號轉導途徑。JAKs與STATs之間的相互作用在細胞因子受體信號通路中起著(zhù)重要作用。

       JAK激酶藥物靶點(diǎn)

       JAK激酶是一類(lèi)非常重要的藥物靶點(diǎn)，針對這一靶點(diǎn)而研發(fā)的JAK抑制劑主要用于篩選血液系統疾病、腫瘤、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎及銀屑病等治療藥物。

       JAK-1、JAK-2和TYK-2在人體各組織細胞中均有表達，JAK-3主要表達于各造血組織細胞中，主要存在于骨髓細胞、胸腺細胞、NK細胞及活化的B淋巴細胞、T淋巴細胞中。

       JAK1可與IL-10，IL-19，IL-20，IL-22，IL-26，IL-28，IFN-α，IFN-γ，gp130家族中的IL-6以及含γc的其他受體等結合。JAK1已成為免疫、炎癥和癌癥等疾病領(lǐng)域的新型靶點(diǎn)。

       JAK2在包括EPO，GH，PＲL，IFN-γ以及βc家族中的IL-3，IL-5，GM-CSF等多種受體信號調節過(guò)程中發(fā)揮重要作用。人體中的JAK2基因上的一個(gè)堿基突變JAK2V617F，其與骨髓增生性疾病中的真性紅細胞增多癥(PV)、特發(fā)性血小板增多癥(ET)、特發(fā)性骨髓纖維化(IMF)、慢性粒細胞白血病(CML)等的發(fā)生密切相關(guān)。因此，JAK2已成為該類(lèi)疾病治療和預防的確切作用靶點(diǎn)。

       JAK3通過(guò)與IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15，IL-21等細胞因子受體復合物中的γ共鏈(γc)相結合，調節細胞信號傳導。JAK3或γc突變都可導致重癥聯(lián)合免疫缺陷。JAK3活性異常表現為T(mén)細胞和NK細胞大量減少、B細胞功能喪失，嚴重影響免疫系統等的正常生物學(xué)功能。基于其功能特點(diǎn)和特殊的組織分布，JAK3已成為針對免疫系統相關(guān)疾病極具吸引力的藥物靶點(diǎn)。

       TYK2是JAK家族中的第1個(gè)成員，其可被IFNs，IL-10，IL-6，IL-12，IL-23，IL-27等多種受體激活。在小鼠中，TYK2功能缺失會(huì )引起多種細胞因子受體的信號通路發(fā)生缺陷，進(jìn)而導致病毒感染、抗菌免疫功能下降并增加了肺部感染的可能性等。

       圖2 JAKs激酶靶點(diǎn)分布

       基于JAK激酶家族中各亞型的功能特點(diǎn)和特殊的組織分布，JAK-3已成為治療自身免疫性疾病的熱門(mén)靶標。JAKs激酶靶點(diǎn)分布如圖2所示。

       JAK抑制劑適應癥分布

       從20世紀90年代初，首個(gè)JAK激酶被發(fā)現以來(lái)，直到2012年，第一種JAK激酶抑制劑托法替尼(tofacitinib)才被批準用于RA的治療。RA是一種以關(guān)節病變?yōu)橹鞯穆匀碜陨砻庖咝约膊。憩F為免疫系統對關(guān)節等自身組織的持續損害，由多種免疫細胞 (B 淋巴細胞、T 淋巴細胞及巨噬細胞等)及相關(guān)細胞因子參與介導的復雜疾病。據了解，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎可引發(fā)一系列癥狀，包括關(guān)節部位的疼痛和腫脹，尤其手、足和膝關(guān)節部位。統計顯示，中國約有400萬(wàn)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者，患者的緩解率為8.6％，殘疾率約為50.3％。

       目前，tofacitinib還應用于多個(gè)不同適應證的臨床研究，如干眼病、克羅恩病、銀屑病、潰瘍性結腸炎和器官移植等。目前，JAK抑制劑適應癥分布如表2所示。

       表2 JAK抑制劑適應癥分布

       JAK抑制劑研發(fā)管線(xiàn)

       目前，獲FDA獲EMA批準的JAK抑制劑有Ruxolitinib (魯索利替尼)、Tofacitinib (托法替尼)、Oclacitinib（奧拉替尼）以及Baricitinib 。

       獲FDA、EMA批準或處于臨床中后期的JAK抑制劑如表3所示，處于研發(fā)早期的JAK抑制劑如表4所示。

       托法替尼（Tofacitinib）

       Tofacitinib (托法替尼)，JAK3及JAK1的抑制劑，由輝瑞公司研發(fā)，于2012年11月獲FDA批準上市，用于治療成人患者的對甲氨喋呤應答不充分或不耐受的中度至重度活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎。系首個(gè)獲批用于RA治療的口服JAK抑制劑。之后于2013年3月獲得日本PMDA批準上市，商品名為Xeljanz。2017年3月16日，輝瑞中國宣布，國家食品藥品監督管理總局已正式批準輝瑞公司的口服JAK抑制劑的上市申請。據悉，該藥物被批準用于對甲氨蝶呤療效不足或對其無(wú)法耐受的中度至重度活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎成年患者的治療，可與甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARD）聯(lián)合使用。

       Tofacitinib使用后會(huì )導致一定的不良反應，包括感染、結核、腫瘤和肝損傷等，而上述部分不良反應被認為可能與tofacitinib對JAK-3選擇性不足相關(guān)。歐洲藥品管理局人用藥品委員會(huì )(CHMP)綜合考慮該藥物對RA治療的有效性及其不良反應，未批準該藥物在歐洲上市。

       目前，Tofacitinib用于銀屑病、潰瘍性結腸炎、青少年特發(fā)性關(guān)節炎等適應癥已接近獲批；治療克羅恩病、斑禿等適應癥的臨床試驗也已經(jīng)進(jìn)入臨床中后期。

       魯索利替尼（Ruxolitinib）

       Ruxolitinib (魯索利替尼)，JAK1及JAK2的抑制劑，由Incyte和諾華聯(lián)合開(kāi)發(fā)，于2011年11月獲得美國FDA批準上市，這是第一個(gè)獲準的專(zhuān)門(mén)治療骨髓纖維化的藥物。2012年8月獲得EMA批準，2014年7月獲得日本PMDA批準上市。該藥由Incyte在美國銷(xiāo)售，商品名為Jakafi；由諾華在歐洲和日本銷(xiāo)售，商品名為Jakavi。

       Ruxolitinib 正開(kāi)展多項處于臨床中后期的試驗，適應癥囊括多種癌癥、排異反應、斑禿、過(guò)敏性皮炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、白癜風(fēng)、銀屑病等。

       奧拉替尼（Oclacitinib）

       奧拉替尼（Oclacitinib），一種新型的JAK1抑制劑，于2013年獲得美國FDA批準，用于控制犬類(lèi)過(guò)敏性皮炎引起的瘙癢及特應性皮炎。

       Baricitinib

       Baricitinib，一種選擇性JAK1和JAK2抑制劑。Baricitinib最初由Incyte公司研發(fā)，2009年授權給禮來(lái)公司共同研發(fā)和商業(yè)化，用于治療驗證類(lèi)疾病。2016年1月20日，Incyte及其合作伙伴禮來(lái)公司宣布Baricitinib已經(jīng)提交NDA申請，該藥用于治療輕度至重度的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎。目前該藥針對多個(gè)不同適應癥的臨床試驗正在進(jìn)行中。

       表3 獲FDA批準或處于臨床中后期的JAK抑制劑

       *代表藥物開(kāi)發(fā)暫時(shí)終止.

       表4 部分處于研發(fā)早期的JAK抑制劑

       部分處于研發(fā)早期的JAK抑制劑如表4所示，相對于研發(fā)中后期的JAK抑制劑，早期JAK抑制劑有兩個(gè)特點(diǎn)：一，早期開(kāi)發(fā)的 JAK抑制劑對于選擇性的考量并非重點(diǎn)，Cerdulatinib、SHR-0302和VR588都屬于Pan-jakinib JAK抑制劑；JTE-052、SB-1578以及SAR-20347都是多靶點(diǎn)JAK抑制劑。二，TYK2，成為高頻靶點(diǎn)，NDI-031407、NDI-031232和SAR-20347都屬于這一類(lèi)JAK抑制劑候選藥物。

       結 語(yǔ)

       表5 JAK抑制劑開(kāi)發(fā)過(guò)程中得到的共識與未知

       當JAK抑制劑的開(kāi)發(fā)剛剛起步時(shí)，根據對JAKs所起的不同生物學(xué)功能的理解，研究者預測了JAK抑制劑的一些特點(diǎn)。隨著(zhù)JAK抑制劑大規模臨床試驗的開(kāi)展，當初的一些預測得到證實(shí)，但也產(chǎn)生了一些出人意料的結果，還有一些關(guān)鍵疑問(wèn)仍然沒(méi)有得到答案，如表5所示。比如，我們還存在這樣的疑問(wèn)——JAK抑制劑的選擇性能完成到哪種程度，以及高選擇性真的是有利的么?或許，隨著(zhù)更多新試驗數據的披露，JAK抑制劑開(kāi)發(fā)過(guò)程中的一些不確定性問(wèn)題才能得到逐步解決。

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