TSLP：從過(guò)敏性疾病到癌癥
最新一期的《Science Signaling》期刊的封面故事：TSLP可以作為小兒哮喘這類(lèi)過(guò)敏疾病的治療靶點(diǎn)。
作為一種新型細胞因子，TSLP通常在肺、皮膚和腸道屏障表面的上皮細胞中表達。先前，來(lái)自美國貝納羅亞研究所(Benaroya Research Institute)的科學(xué)家，Steven F.Ziegler的實(shí)驗室首次表明了TSLP參與啟動(dòng)導致哮喘和其他過(guò)敏性疾病發(fā)展的炎癥級聯(lián)反應。(阿斯列康和安進(jìn)合作開(kāi)發(fā)的首個(gè)TSLP抗體tezepelumab，又名AMG 157, MEDI9929。二期臨床治療哮喘顯示療效可靠)
但當研究人員在乳腺和胰 腺腫瘤中發(fā)現TSLP增高時(shí)，便將關(guān)注點(diǎn)放在了TSLP在癌癥模型中的作用。
近日，Steven F. Ziegler博士的一項新發(fā)現，為阻止乳腺癌腫瘤的生長(cháng)和擴散打開(kāi)了一扇大門(mén)，并且具有改變“游戲規則”的潛力。
在這項研究中，Emma L. Kuan和Steven F. Ziegler博士指出了一種名為T(mén)SLP (胸腺基質(zhì)淋巴生成素)的蛋白是如何幫助乳腺癌腫瘤生存和發(fā)育的。更重要的是，研究人員表明阻斷模型系統中的TSLP可以顯著(zhù)抑制乳腺腫瘤的生長(cháng)并阻止其肺部轉移。該研究發(fā)表在最新一期的《Nature Immunology》上。
對此，Kuan博士表示：“乳腺癌一旦蔓延到身體其他部位就變得特別危險，我們的研究工作表明，阻斷TSLP可以防止這種情況發(fā)生，并可能挽救全球女性的生命。”
TSLP如何幫助腫瘤生長(cháng)轉移
先前，已有研究人員發(fā)現在許多不同類(lèi)型腫瘤中，TSLP水平的升高，但對于其在腫瘤生物學(xué)中的作用并不清楚。Kuan和Ziegler博士通過(guò)使用臨床前模型，以研究當TSLP不存在時(shí)乳腺癌腫瘤發(fā)生了什么，并揭開(kāi)了這個(gè)謎團。
他們的研究表明，當TSLP不存在時(shí)，腫瘤的生長(cháng)和轉移能力都顯著(zhù)的降低了。而且與TSLP存在的腫瘤相比，乳腺癌細胞在無(wú)TSLP的腫瘤中的死亡率更高。
劫持免疫細胞
在研究人員確定了TSLP在乳腺癌進(jìn)展中是至關(guān)重要的，他們就開(kāi)始著(zhù)手揭示它的工作原理，并成為第一個(gè)發(fā)現腫瘤將免疫細胞轉化為表達TSLP的幫兇的團隊。腫瘤通過(guò)表達另一個(gè)稱(chēng)為IL-1a的因子，將免疫細胞募集到腫瘤并誘導其產(chǎn)生TSLP。而TSLP又能夠誘導腫瘤細胞表達另一種稱(chēng)為BCL-2的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)可以保護腫瘤免受死亡。因此TSLP對于腫瘤的存活至關(guān)重要。
重要的是，研究人員發(fā)現在模型中和人乳腺癌患者中，相同的細胞都能夠產(chǎn)生TSLP，并且人類(lèi)乳腺腫瘤細胞也以相同的方式對TSLP產(chǎn)生反應。
Ziegler博士說(shuō)：“BCL-2就像是一種魔法藥水，能夠在癌細胞本應該死亡時(shí)保持癌細胞的活力，為了制備這種藥劑，腫瘤需要來(lái)自外部的TSLP。因此它們通過(guò)表達IL-1a將免疫細胞募集到腫瘤并誘導其產(chǎn)生TSLP，為其做好后方的補給準備。”
阻止腫瘤生長(cháng)
再進(jìn)一步的體內實(shí)驗中，Kuan和Ziegler博士使用抗體阻斷了TSLP，結果發(fā)現：即使乳腺癌腫瘤已經(jīng)開(kāi)始生長(cháng)，這種方法也能阻止其進(jìn)展。在兩周內，腫瘤明顯縮小，更多的細胞死亡，并且已經(jīng)停止向肺部的擴散。表明了抗TSLP治療可用于人乳腺癌腫瘤患者。
此外，Kuan博士還表示：“阻斷TSLP可能不僅僅是阻止乳腺癌腫瘤的生長(cháng)，還包含TSLP升高的許多其他腫瘤，例如胰 腺癌、宮頸癌和多發(fā)性骨髓瘤。
相關(guān)的臨床試驗可能很快在癌癥患者中開(kāi)展。而且值得注意的是，目前，阻斷TSLP的藥物已經(jīng)在開(kāi)發(fā)，且最初的試驗結果表明它對哮喘患者是安全的。
Kuan博士說(shuō)：“我們目前正在研究一種更好的方法來(lái)阻止僅有助于腫瘤生長(cháng)的TSLP，我們真的很希望這可以成為長(cháng)期治療多種腫瘤的可行策略，而不會(huì )干擾其他健康細胞的TSLP。”
結語(yǔ)
乳腺癌作為女性發(fā)病數和死亡數最多的癌癥，據統計：全球女性癌癥患者中25%是乳腺癌患者，女性死亡病例中15%死于乳腺癌。其中，我國乳腺癌發(fā)病和死亡占全球乳腺癌的12.2%和9.6%。并且發(fā)病趨向年輕化發(fā)展，雖然嚴重的人口老齡化趨勢使得65歲以下的發(fā)病比例降低，但發(fā)病數量持續增長(cháng)。在此，我們期待著(zhù)后續研究能夠順利進(jìn)展，為廣大乳腺癌患者提供一個(gè)新的治療選擇。
參考出處：
https://www.benaroyaresearch.org/news/press-releases/benaroya-research-institute-scientists-uncover-new-strategy-stopping-breast-cancer
doi:10.1038/s41590-018-0066-6
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