Nature重磅：首次發(fā)現(xiàn)過敏分子TSLP竟是腫瘤幫兇

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2018-03-21

作為一種新型細胞因子，TSLP通常在肺、皮膚和腸道屏障表面的上皮細胞中表達。先前，來自美國貝納羅亞研究所(Benaroya Research Institute)的科學家，Steven F.Ziegler的實驗室首次表明了TSLP參與啟動導致哮喘和其他過敏性疾病發(fā)展的炎癥級聯(lián)反應。

TSLP：從過敏性疾病到癌癥

最新一期的《Science Signaling》期刊的封面故事：TSLP可以作為小兒哮喘這類過敏疾病的治療靶點。

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作為一種新型細胞因子，TSLP通常在肺、皮膚和腸道屏障表面的上皮細胞中表達。先前，來自美國貝納羅亞研究所(Benaroya Research Institute)的科學家，Steven F.Ziegler的實驗室首次表明了TSLP參與啟動導致哮喘和其他過敏性疾病發(fā)展的炎癥級聯(lián)反應。(阿斯列康和安進合作開發(fā)的首個TSLP抗體tezepelumab，又名AMG 157, MEDI9929。二期臨床治療哮喘顯示療效可靠)

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但當研究人員在乳腺和胰腺腫瘤中發(fā)現(xiàn)TSLP增高時，便將關注點放在了TSLP在癌癥模型中的作用。

近日，Steven F. Ziegler博士的一項新發(fā)現(xiàn)，為阻止乳腺癌腫瘤的生長和擴散打開了一扇大門，并且具有改變“游戲規(guī)則”的潛力。

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在這項研究中，Emma L. Kuan和Steven F. Ziegler博士指出了一種名為TSLP (胸腺基質淋巴生成素)的蛋白是如何幫助乳腺癌腫瘤生存和發(fā)育的。更重要的是，研究人員表明阻斷模型系統(tǒng)中的TSLP可以顯著抑制乳腺腫瘤的生長并阻止其肺部轉移。該研究發(fā)表在最新一期的《Nature Immunology》上。

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對此，Kuan博士表示：“乳腺癌一旦蔓延到身體其他部位就變得特別危險，我們的研究工作表明，阻斷TSLP可以防止這種情況發(fā)生，并可能挽救全球女性的生命。”

TSLP如何幫助腫瘤生長轉移

先前，已有研究人員發(fā)現(xiàn)在許多不同類型腫瘤中，TSLP水平的升高，但對于其在腫瘤生物學中的作用并不清楚。Kuan和Ziegler博士通過使用臨床前模型，以研究當TSLP不存在時乳腺癌腫瘤發(fā)生了什么，并揭開了這個謎團。

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他們的研究表明，當TSLP不存在時，腫瘤的生長和轉移能力都顯著的降低了。而且與TSLP存在的腫瘤相比，乳腺癌細胞在無TSLP的腫瘤中的死亡率更高。

劫持免疫細胞

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在研究人員確定了TSLP在乳腺癌進展中是至關重要的，他們就開始著手揭示它的工作原理，并成為第一個發(fā)現(xiàn)腫瘤將免疫細胞轉化為表達TSLP的幫兇的團隊。腫瘤通過表達另一個稱為IL-1a的因子，將免疫細胞募集到腫瘤并誘導其產生TSLP。而TSLP又能夠誘導腫瘤細胞表達另一種稱為BCL-2的蛋白質，這種蛋白質可以保護腫瘤免受死亡。因此TSLP對于腫瘤的存活至關重要。

重要的是，研究人員發(fā)現(xiàn)在模型中和人乳腺癌患者中，相同的細胞都能夠產生TSLP，并且人類乳腺腫瘤細胞也以相同的方式對TSLP產生反應。

Ziegler博士說：“BCL-2就像是一種魔法藥水，能夠在癌細胞本應該死亡時保持癌細胞的活力，為了制備這種藥劑，腫瘤需要來自外部的TSLP。因此它們通過表達IL-1a將免疫細胞募集到腫瘤并誘導其產生TSLP，為其做好后方的補給準備。”

阻止腫瘤生長

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再進一步的體內實驗中，Kuan和Ziegler博士使用抗體阻斷了TSLP，結果發(fā)現(xiàn)：即使乳腺癌腫瘤已經開始生長，這種方法也能阻止其進展。在兩周內，腫瘤明顯縮小，更多的細胞死亡，并且已經停止向肺部的擴散。表明了抗TSLP治療可用于人乳腺癌腫瘤患者。

此外，Kuan博士還表示：“阻斷TSLP可能不僅僅是阻止乳腺癌腫瘤的生長，還包含TSLP升高的許多其他腫瘤，例如胰腺癌、宮頸癌和多發(fā)性骨髓瘤。

相關的臨床試驗可能很快在癌癥患者中開展。而且值得注意的是，目前，阻斷TSLP的藥物已經在開發(fā)，且最初的試驗結果表明它對哮喘患者是安全的。

Kuan博士說：“我們目前正在研究一種更好的方法來阻止僅有助于腫瘤生長的TSLP，我們真的很希望這可以成為長期治療多種腫瘤的可行策略，而不會干擾其他健康細胞的TSLP。”

結語

乳腺癌作為女性發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)最多的癌癥，據(jù)統(tǒng)計：全球女性癌癥患者中25%是乳腺癌患者，女性死亡病例中15%死于乳腺癌。其中，我國乳腺癌發(fā)病和死亡占全球乳腺癌的12.2%和9.6%。并且發(fā)病趨向年輕化發(fā)展，雖然嚴重的人口老齡化趨勢使得65歲以下的發(fā)病比例降低，但發(fā)病數(shù)量持續(xù)增長。在此，我們期待著后續(xù)研究能夠順利進展，為廣大乳腺癌患者提供一個新的治療選擇。

參考出處：

https://www.benaroyaresearch.org/news/press-releases/benaroya-research-institute-scientists-uncover-new-strategy-stopping-breast-cancer

doi:10.1038/s41590-018-0066-6

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