截至目前，美國FDA批準上市的免疫治療藥物一共有五種。PD-1抗體兩種、PD-L1抗體三種。PD-1抗體包括Opdivo、Keytruda，PD-L1抗體包括Tecentriq、Bavencio、Imfinzi。獲批用于包括黑色素瘤、肺癌、腎癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、結直腸癌、頭頸鱗癌、梅克爾細胞癌、dMMR突變（或MSI-H）的實(shí)體瘤等的治療。

       目前PD1/PD-L1免疫治療還是一種較新的療法，在其用法、療效、副作用等方面，幾乎對于每個(gè)已經(jīng)、正在或有意向使用PD1/PD-L1的患者都有著(zhù)各種疑問(wèn)。

       1、目前免疫治療共包括幾種藥物？

       截止到2017年6月底，美國FDA批準上市的免疫治療藥物一共有五種。PD1抗體兩種、PD-L1抗體三種。PD1抗體包括納武單抗（Opdivo）、派姆單抗（Keytruda）；PD-L1抗體包括Tecentriq、Bavencio、Imfinzi。

       2、PD1/PD-L1能治療哪些疾病？有效率是多少？

       美國FDA已經(jīng)批準的PD1/PD-L1藥物的適應癥如下圖所示（耶魯大學(xué)陳列平教授授課課件截圖）：

       一般來(lái)講PD1抗體的有效率在20%左右。對于PD-L1高表達的患者可能會(huì )達到45%，存在dMMR突變（或MSI-H）的患者約可達到40%。經(jīng)典性霍奇金淋巴瘤使用免疫治療有效率達90%。

       3、PD1/PD-L1藥物大概多久可以起效，需要治療多久？

       由于PD1/PD-L1抗體屬于免疫治療藥物，原理是解除癌細胞對自身免疫系統的抑制，從而讓自身免疫系統殺傷癌細胞，起效相對較慢。

       一般建議首次接受PD1治療三個(gè)月后進(jìn)行評估，這樣比較合理。

       關(guān)于PD1/PD-L1藥物的使用時(shí)間，如果不出現疾病進(jìn)展或者很?chē)乐氐臒o(wú)法耐受的副作用，目前臨床試驗的經(jīng)驗推薦使用兩年。

       4、有什么檢查可以提前預測PD1/PD-L1藥物療效？

       根據目前披露的研究結果，可能影響PD1/PD-L1藥物療效的因素比較多，比較明確的是：

       ——PD-L1表達大于50%（采用Dako22C3試劑盒）的患者；

       ——有MSI-H/DMMR特定的基因突變患者使用PD-1藥物有效率比較高。

       另外一些回顧性研究發(fā)現：接受PD1/PD-L1治療前接受過(guò)放療、有吸煙史的患者、腫瘤突變負荷高（TMB）的患者使用PD1/PD-L1的效果會(huì )比較好。

       還有一些回顧性研究發(fā)現，以下因素可能會(huì )對PD1/PD-L1的療效產(chǎn)生消極影響，例如：血液中LDH指標超過(guò)正常值、患者發(fā)生肝轉移、EGFR突變且靶向藥耐藥、服用PD1期間使用抗生素等，這些因素都可能會(huì )影響PD1/PD-L1的療效。

       （PS: 臨床效益與年齡無(wú)關(guān); 未接受過(guò)化療的患者免疫治療效果更好; 中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)可能也是PD1/PD-L1抗體療效的預測因子）

       5、哪些情況不能使用PD1/PD-L1藥物？

       一般來(lái)講，當身體出現以下幾種情況時(shí)，不建議使用PD1/PD-L1藥物：

       （1）身體狀況不好、長(cháng)期臥床患者建議慎用PD1/PD-L1抗體。

       （2）由于起效時(shí)間一般在三個(gè)月左右，預期壽命少于三個(gè)月的患者慎用PD1/PD-L1抗體。

       （3）有肝腎功能損傷的患者也需要慎重。

       （4）患有自身免疫類(lèi)疾病例如紅斑狼瘡、白癜風(fēng)等疾病且處于活躍期的患者，需要慎重。

       （5）接受過(guò)器官移植手術(shù)的患者。

       （6）醫生根據患者實(shí)際情況認為不適合使用PD1/PD-L1的患者。

       以上因素僅供參考，最終能不能使用PD1/PD-L1藥物，一定要經(jīng)專(zhuān)業(yè)的醫生根據患者情況來(lái)判斷。

       6、化療多久后能用PD1/PD-L1？

       以非小細胞肺癌為例有兩種情況。

       一是序貫使用：一線(xiàn)化療無(wú)效或者患者無(wú)法耐受副作用時(shí)，考慮使用PD1進(jìn)行二線(xiàn)治療。

       另一種是聯(lián)合使用：患者身體狀況較好，經(jīng)醫生評估后，可以考慮使用PD1聯(lián)合化療的方案。目前在聯(lián)合治療的臨床試驗中，化療和PD1/PD-L1抗體注射都是同一天完成。

       7、手術(shù)后能不能用PD-1/PD-L1？

       一般來(lái)講，能夠手術(shù)治療的多為早期患者，而臨床試驗中使用PD-1/PD-L1藥物的都是晚期腫瘤，目前缺乏臨床數據支持手術(shù)后的患者使用PD-1/PD-L1一定可以獲益，所以臨床上不會(huì )推薦早期患者術(shù)后使用該類(lèi)藥物。但是目前在國外，例如MD安德森癌癥中心，也有一些臨床試驗在研究早期腫瘤患者術(shù)前使用PD-1是不是有更好的效果，有興趣的朋友可以了解一下。

       8、腦轉移患者能不能用PD-1/PD-L1？

       關(guān)于腦轉移能否使用PD1/PD-L1抗體的研究仍在探討。ASCO2017年會(huì )上，有醫生展示了腦轉移患者可以考慮使用免疫治療的臨床數據，但是相關(guān)數據畢竟偏少。如果患者存在腦轉移的情況，目前臨床上還是建議先通過(guò)局部放療控制后再考慮使用免疫治療。

       9、如何購買(mǎi)使用PD1/PD-L1？

       由于免疫治療藥物尚未在國內上市，目前患者如需使用PD1/PD-L1，可參考以下辦法：

       （1）積極參加國內開(kāi)展的PD1/PD-L1臨床試驗。一般來(lái)講，腫瘤新藥的臨床試驗都在北上廣的腫瘤中心和三甲綜合醫院或者省級的腫瘤中心、當地綜合醫院進(jìn)行，有需要的患者可以關(guān)注一下。

       （2）海外購藥。由于PD1/PD-L1抗體尚未在中國上市，有需求的患者可以通過(guò)國內外專(zhuān)業(yè)醫療機構來(lái)獲得，但一定要確保在正規的醫院和有資質(zhì)的醫生指導下使用。

       10、PD1/PD-L1可以和哪些藥物聯(lián)合使用？

       從目前的臨床試驗來(lái)看，PD1/PD-L1的聯(lián)合治療幾乎囊括了各類(lèi)腫瘤治療的方法，包括化療、放療、靶向治療等。其中，PD-1聯(lián)合化療治療非小細胞肺癌（NSCLC）已經(jīng)獲得FDA批準。具體到單個(gè)患者是否需要使用聯(lián)合治療以及需要聯(lián)合哪些藥物治療還要由專(zhuān)業(yè)的醫生來(lái)進(jìn)行判讀。

       PS:

       （1）白蛋白紫杉醇聯(lián)合Opdivo治療非小細胞肺癌的Ⅰ期臨床數據：客觀(guān)緩解率達到50%；

       （2）Epacadostat（IDO）抑制劑聯(lián)合Opdivo的臨床Ⅰ/Ⅱ期試驗ECHO-204頭頸部鱗狀細胞癌和黑色素瘤的治療效果較好，疾病控制率達到了70%和64%-。

       （3）臨床試驗CheckMate 142中Opdivo聯(lián)合Yervoy治療dMMR/MSI-H的轉移性結直腸癌數據。初步結果客觀(guān)緩解率41%，疾病控制率達到78%。

       11、使用PD-1/PD-L1藥物可能會(huì )引起那些副作用？

       接受免疫治療的患者可能出現的副作用涉及神經(jīng)系統、呼吸系統、血液、心臟、骨骼肌肉、眼睛等方面。有些副作用會(huì )在治療的第一周就出現，而有些在治療到60-70周的時(shí)候才出現。盡管罕見(jiàn)，但也存在因不可耐受的副作用而致死的病例。因此，安全起見(jiàn)，免疫治療一定要在經(jīng)驗豐富的醫生的全程監控下進(jìn)行。

       舉例一些常見(jiàn)的副作用及應對方式：

       免疫介導性肺炎——影像學(xué)變化、胸痛、咳嗽新發(fā)或加重、呼吸急促。

       免疫介導性結腸炎——腹瀉（稀便）或腸運動(dòng)超過(guò)平時(shí)、嚴重胃區（腹部）疼痛或壓痛、便血或大便黑色黏膩。

       免疫介導性肝炎——轉氨酶升高、總膽紅素升高、皮膚或眼白變黃、嚴重的惡心或嘔吐、嚴重的胃區（腹部）右側疼痛、困倦、小便黃赤（茶色）、容易出血或挫傷。

       內分泌疾病——持續或頻繁頭痛、極度疲勞、體重增減、眩暈或昏厥、情緒或行為變化（例如性欲下降、易怒、健忘）、脫發(fā)、冷覺(jué)、便秘、聲音變粗、口渴或多尿。

       免疫介導性腎炎/腎功能紊亂——血清肌酸酐增加、尿量減少、血尿、腳踝腫、食欲不振。

       PS: 出現不良反應并不一定是壞事，因為這說(shuō)明免疫系統對藥物有反應。一項Opdivo安全性研究臨床試驗表明，出現不良反應的患者比未出現不良反應的患者疾病緩解率高近30%。不過(guò)，臨床試驗中也出現過(guò)3-4級不良反應甚至不良反應致死事件，因此要提醒患者謹慎對待不良反應。如果出現不良反應，務(wù)必要及時(shí)就醫。

       12、使用O藥無(wú)效后能否換K藥？

       PD1/PD-L1為代表的免疫治療，主要是阻斷PD1/PD-L1信號通路，理論上來(lái)說(shuō)如果Opdivo無(wú)效，再考慮使用Keytruda效果也不會(huì )太大。目前也沒(méi)有臨床數據顯示Opdivo無(wú)效了，再換Keytruda可以獲益。不過(guò)目前有一些臨床研究顯示，如果使用PD1/PD-L1藥物耐藥后繼續使用該藥物，仍然有一部分患者會(huì )受益。具體如何處置還需有專(zhuān)業(yè)的醫生來(lái)評估判斷。

       13、使用PD1/PD-L1期間能否服用中藥？

       目前沒(méi)有臨床數據顯示PD1/PD-L1使用期間能否服用中藥，但是為了避免部分中藥成分影響PD1/PD-L1抗體在身體內發(fā)揮作用，請不要在接受免疫治療的同時(shí)服用中藥，一定要服用的話(huà)，請在接受PD-1/PD-L1注射72小時(shí)后服用。

       14、PD1/PD-L1是否會(huì )耐藥？

       從2006年P(guān)D-1抗體在歐美啟動(dòng)臨床試驗起，已有15%-20%的患者出現了耐藥。但是，耐藥后并非無(wú)藥可救，聯(lián)合治療就是一個(gè)不錯的選擇，比如說(shuō)聯(lián)合放療、外科治療、化療、細胞治療、CTLA-4治療等等。當然，最終選擇哪種方案還要醫生根據患者的實(shí)際情況來(lái)進(jìn)行判斷。

       15、PD1停藥后是不是就不再發(fā)揮作用了？

       目前的臨床研究顯示，在惡性黑色素瘤、肺癌、腎癌等癌癥的治療中，PD1抗體均有“藥已停，效還在”的良好表現，停藥后效果持續最長(cháng)時(shí)間達兩年。盡管如此，仍然不建議患者自行“隨意”停藥，一切與治療相關(guān)的行為都應和醫生充分溝通后再行決斷。

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