老藥新用！抗腫瘤藥或可治療自閉癥

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2018-03-16

目前藥物治療尚無法改變自閉癥的病程，也缺乏治療核心癥狀的特異性藥物，現(xiàn)有藥物只能改善患者的一些情緒和行為癥狀。近日，發(fā)表在《Nature Neuroscience》雜志上的一篇文章稱，一種抗腫瘤藥物或適用于逆轉與自閉癥譜系障礙（ASD）相關的社會缺陷。

抗癌藥物開發(fā)的其中一種策略是通過有效地分離基因，使其能再次被表達，如羅米地辛，它能有效地抑制組蛋白去乙酰酶(HDACs)，修飾組蛋白，重新塑造染色質(zhì)，調(diào)節(jié)靶向基因的轉錄。

根據(jù)布法羅大學科學家們的說法，受羅米地辛影響的基因，同時作用于癌癥和自閉癥。僅用極低劑量的羅米地辛對Shank3基因缺陷而患有自閉癥的小鼠模型進行短暫的治療，就可持續(xù)抑制它們的社會缺陷障礙。

這種藥物的影響在小鼠身上能夠持續(xù)三周，即從小鼠模型的青少年時期到青少年晚期，相當于人類的幾年，這段時間也是社交關展的關鍵階段，其結果表明了羅米地辛會對自閉癥有一個持久的治療效果。

羅米地辛緩解社會缺陷

在自閉癥小鼠模型中，HDAC2異常高，使得細胞核中的染色質(zhì)非常緊密，阻止了遺傳物質(zhì)進入需要表達的轉錄機制。

“HDAC抑制劑可以放松高密度的染色質(zhì)，使轉錄機制能夠進入基因的啟動子區(qū)域；因此，它們可以被表達出來，一旦HDAC2被上調(diào)，它就會減少不應該被抑制的基因，并導致行為上的改變，比如孤獨癥樣的社會缺陷。”紐約州立大學布法羅分校的生理學和生物物理學教授Zhen Yan博士解釋說。

羅米地辛的短暫治療緩解了shank3缺陷小鼠的社會缺陷。“通過在這些小鼠中上調(diào)HDAC2轉錄，然后利用羅米地辛在前額葉皮質(zhì)中敲除HDAC2，能夠挽救它們的社交缺陷。”文章的作者指出。

Yan博士及其同事早期的研究揭示了如何通過影響NMDA (n-甲基-d-天冬氨酸受體)受體的功能來阻斷神經(jīng)通訊繼而導致ASD中常見的社會缺陷傾向，這也是調(diào)節(jié)認知和情緒的關鍵因素。

研究人員詳細描述了Shank3缺陷小鼠中β-連環(huán)蛋白（一種調(diào)節(jié)細胞粘附和轉錄的Shank3結合蛋白）的核定位增加如何誘導HDAC2上調(diào)并導致出現(xiàn)社會缺陷。作者指明，“在下游分子水平上，羅米地辛處理提高了Grin2a和肌動蛋白調(diào)控基因的表達和組蛋白乙酰化，并恢復了Shank3缺陷小鼠中的NMDA受體功能和肌動蛋白絲。”

羅米地辛的普遍效應

“孤獨癥涉及到很多基因的缺失，” Yan博士說，“為了挽救這種社交缺陷，必須有一種化合物，使其能夠影響到各種參與神經(jīng)通訊的基因。”

“而自閉癥和患癌癥風險的基因具有廣泛重疊性，其中許多是染色質(zhì)重塑因子，這一事實也證明了將用于癌癥治療的表觀遺傳藥物作為治療自閉癥的靶向療法的必要性。”

當Yan博士和她的合著者進行全基因組篩查時，他們發(fā)現(xiàn)羅米地辛恢復了200多個被他們用以抑制孤獨癥動物模型的基因。

重要研究結果

“能夠調(diào)整一組被識別為引發(fā)自閉癥的關鍵基因的優(yōu)勢可能解釋了這種治療孤獨癥的藥物的強大功效。”Yan博士說，“本研究的結果強調(diào)了與Shank3基因缺陷有關的社會缺陷的表觀遺傳機制，這可能暗示了對患有Shank3突變的自閉癥患者的潛在治療策略。”

參考資料：

Autism-Like Social Deficits Reversed by Epigenetic Drug

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