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       序言

       粉末直壓(Direct Compression，DC)技術(shù)由Milosovitch在1962年首次提出，在此之前壓片前需要對原輔料先進(jìn)行制粒。由于DC技術(shù)避免了濕熱等單元操作，使得對濕熱敏感API亦可選擇口服固體片劑這種方便的給藥形式，DC概念的提出進(jìn)一步促進(jìn)了固體口服片劑的發(fā)展。目前，DC在新藥早期臨床制劑開(kāi)發(fā)中應用也較多；由于新藥成功概率較低，通過(guò)DC這種開(kāi)發(fā)周期較短的制劑技術(shù)，能夠加快新藥早期臨床試驗；在提高新藥臨床試驗進(jìn)度的同時(shí)，又避免了由于新藥早期高失敗率導致高昂的制劑開(kāi)發(fā)沉沒(méi)成本。下文將對DC技術(shù)予以介紹。

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       DC全景圖

       通過(guò)與傳統固體口服片劑技術(shù)做對比，能夠獲得DC較為完整和準確的全景圖。

       2.1 DC優(yōu)勢

       由于處方工藝的簡(jiǎn)便性，粉末直壓正成為越來(lái)越多口服固體片劑的首選。通過(guò)簡(jiǎn)單將API和稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等進(jìn)行混合，然后壓片。DC較濕法制粒，避免了濕和熱，從而避免了對濕和熱不穩定藥物的開(kāi)發(fā)。另外DC制得的產(chǎn)品也不存在傳統技術(shù)易導致片劑的老化、溶出減慢的問(wèn)題。

       DC單元操作少且簡(jiǎn)，一般只包括混合和壓片。濕法或干法制粒設計的單元操作較多，每個(gè)單元操作都面臨驗證、收率、清潔、記錄等事項；在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，由于GMP導致生產(chǎn)設備和人員的高成本。

       2.2 DC的不足

       與濕法制粒不同，原輔料本身的理化性質(zhì)顯著(zhù)影響DC過(guò)程，如高載藥量處方、原輔料本身流動(dòng)性或可壓性問(wèn)題會(huì )限制DC的使用，尤其是放大過(guò)程中；所以，應根據產(chǎn)品特性選擇是否采用DC。

       DC一個(gè)不足是于其可放大性問(wèn)題。主要是由工業(yè)化壓片轉速改變導致的可壓性和流動(dòng)性問(wèn)題。干濕法制粒通過(guò)二次成粒，極大改善原輔料本身的可壓性和流動(dòng)性問(wèn)題，其具有良好的可放大性。DC物料的流動(dòng)性主要由原輔料本身流動(dòng)性和可壓性決定，一般活性藥物(API)，尤其微粉化或高載藥量的處方流動(dòng)性和可壓性均較差；DC級輔料本身缺陷也較多，如提供高稀釋、粘合、提供可壓性的微晶纖維素(MCC)流動(dòng)性較差，其流動(dòng)性和可壓性為壓片速度敏感性。

       DC另一個(gè)需要關(guān)注的是含量均一性問(wèn)題。與干濕法制粒不同，DC僅將API和輔料簡(jiǎn)單混合，API和輔料之間主要通過(guò)靜電或表面張力得以粘附，但這種結合力不夠強，容易導致不同原輔料在混合或壓片過(guò)程中分層，進(jìn)而導致產(chǎn)品含量均一性問(wèn)題。為了避免此問(wèn)題，一種做法是DC中API和輔料之間的粒徑分布和密度應盡可能接近。但有時(shí)API進(jìn)行了微粉化，找與其粒徑接近的輔料顯然不切實(shí)際；為了解決上述問(wèn)題，可采用有序混合的方式：實(shí)際操作中可先將小粒徑的API與具有一定粘附性的大顆粒輔料(通常為MCC)預混合，然后再與其他輔料二次混合，這樣可以有效避免產(chǎn)品含量均一性問(wèn)題，這種有序混合的方式甚至能夠幫助載藥量為0.1%產(chǎn)品用DC工藝開(kāi)發(fā)。

       和干法制粒一樣，DC不能直接制備有色片劑。高剪切濕法制粒可以制備顏色均一的有色片劑，而DC的混合工藝不能將著(zhù)色劑有效均一混合，容易導致片劑出現色差；且片劑的顏色容易污染設備和患者皮膚。

       3

       DC處方

       由于DC對API性質(zhì)較為敏感。當載藥量較低時(shí)，DC容易出現混合不均一的情況；載藥量過(guò)高，尤其是API流動(dòng)性和可壓性較差時(shí)，DC容易出現流動(dòng)性和可壓性問(wèn)題。基于載藥量的DC設計空間如下圖所示：

       3.1 稀釋劑

       作為DC中用量的輔料，稀釋劑的性質(zhì)影響DC的流動(dòng)性、可壓性，是至關(guān)重要的輔料。DC的稀釋劑，除了需要具備常規的較穩定的理化性質(zhì)外，其還應該具備較好的粘合性。

       MCC

       對于高載藥量而可壓性較差的API，DC稀釋劑的可壓性和稀釋性顯得尤為重要。輔料稀釋性能通常指的是稀釋劑能夠將處方壓制成可接受產(chǎn)品情況下API在處方中的占比。具備低密度和多孔隙率的MCC具有高稀釋性和可壓性，而噴霧干燥乳糖稀釋能力較差。

       MCC作為目前DC唯一的粘合劑，能夠為物料提供很好的可壓性。MCC的粒徑分布較大，適合和不同粒徑的原輔料混合而不易出現混合分層現象。由于MCC纖維狀，導致其流動(dòng)性較于噴霧干燥乳糖等較差。在高濕條件下，MCC具有一定的吸濕性，所以MCC用量較多的片劑在高濕條件下容易出現軟化現象，但該過(guò)程可逆。DC常用的MCC級別為PH102。

       乳糖

       DC中最早使用乳糖作為填充劑的是噴霧干燥乳糖(SDL)，其具有較好的流動(dòng)性和可壓性。SDL的球形狀使其是DC稀釋劑中流動(dòng)性的輔料。SDL的密度較大導致其對API的稀釋性較差，且SDL的可壓性較MCC差。SDL雖然是脆性輔料，但其屬于低碎裂傾向，故和MCC一樣對潤滑劑敏感。SDL中含有部分無(wú)定型乳糖，其能夠改善SDL的可壓性，Fast-Flo系列產(chǎn)品中含有較高的無(wú)定型乳糖，可壓性較好。另外乳糖存在相容性問(wèn)題，容易與含伯胺或仲胺的原輔料發(fā)生美拉德反應，導致片劑變成黃褐色。

       磷酸二氫鈣(DCP)

       DC中最廣泛使用的無(wú)機稀釋輔料為DCP，其具有較好的流動(dòng)性和可壓性。DCP作為脆性輔料，對潤滑劑不敏感。DCP溶于酸，但幾乎不溶于水和堿，其不具備崩解效果，不建議在難溶性API中大量使用。

       3.2 崩解劑

       DC中常用三大超級崩解劑：交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCS)、交聯(lián)聚維酮(PVPP)、羧甲基淀粉鈉(SSG)。與濕法制粒相比，通常較低劑量(0.5-4%)即能達到快速崩解的作用。

       對于MCC這種自身帶有部分崩解性能的輔料，其崩解力依賴(lài)于壓片力且崩解能力不夠強，添加超級崩解劑能夠與MCC相輔相成，加速片劑的崩解。對于水不溶DCP作為稀釋劑時(shí)(尤其大量使用)，需要添加超級崩解劑已達到速釋的目的。對于水溶性輔料一水乳糖作為稀釋劑時(shí)，崩解劑用量需＞2%，否則產(chǎn)品的溶出速度將取決于片劑中乳糖緩慢的溶蝕和溶解，不是片劑崩解；通常崩解的溶出速度快于溶蝕。

       為使片劑崩解后API粒徑為初始粒徑，崩解劑的混合均一性較為重要。對于高載藥量的處方，由于整個(gè)處方中API占比較大，混合、壓片過(guò)程中容易出現API顆粒和API顆粒之間無(wú)崩解劑而直接擠壓在一起，導致產(chǎn)品溶出變慢或差異變大。對于高載藥量的處方，0.5%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉即能改善上述問(wèn)題。

       3.3 助流劑和潤滑劑

       DC輔料的流動(dòng)性一般不如干濕法制粒后物料的流動(dòng)性，為了改善混合均一性和壓片過(guò)程中片重差異，通常在會(huì )添加0.1-0.5%的膠態(tài)二氧化硅，以提高物料的流動(dòng)性。

       處方中一般需要添加潤滑劑(通常為硬脂酸鎂)來(lái)較少產(chǎn)品與設備模具間的粘附、摩擦。但對于壓片過(guò)程中不產(chǎn)生新表面的塑性輔料(如MCC)，潤滑劑容易在其表面形成疏水潤滑膜，干擾壓片過(guò)程中物料的粘合、降低片劑硬度，減緩產(chǎn)品溶出。為了改善上述問(wèn)題，潤滑劑使用的原則：在保證片劑正常出片的情況下，潤滑劑少用量(0.5-2%)，潤滑劑最后單獨混合，潤滑劑混合時(shí)間盡量短(2-5min)。

       另外，可使用替代潤滑劑來(lái)改善過(guò)度潤滑的問(wèn)題。如使用硬脂酸，氫化植物油，硬脂富馬酸鈉作為潤滑劑，但需要增加用量。

       3.4 常見(jiàn)DC處方工藝

       常見(jiàn)處方：

       常見(jiàn)工藝：

       1.原輔料過(guò)30-50目篩(600-300μm)，常用40目篩(425μm)；其中膠態(tài)二氧化硅也可以考慮過(guò)20目篩(850μm)；

       2.用部分MCC與API預混合，一般混合3-5min，提高API含量均一性；

       3.加入除潤滑劑的其他輔料繼續混合，一般混合10-20min；

       4.加入潤滑劑，最后混合3-5min，避免過(guò)度潤滑；

       5.壓片

       4

       DC關(guān)鍵性質(zhì)

       4.1可壓性

       良好的片劑處方工藝應使用較低的壓片力保證片劑的硬度和脆碎度的同時(shí)，確保片劑的快速崩解和溶出。在載藥量較低的情況下，同時(shí)達到上述標準挑戰不大，其關(guān)注點(diǎn)在于混合和含量的均一性。對于高載藥量的處方，API的性質(zhì)起主導地位；對于含大量差可壓性API的產(chǎn)品，挑戰在于如何在處方中添加少量稀釋劑改善產(chǎn)品可壓性，獲得合適硬度和脆碎度的產(chǎn)品。DC唯一真正的粘合劑是MCC，其能在3-5%的含量水平下即可顯著(zhù)提升產(chǎn)品可壓性，而DCP和乳糖沒(méi)有類(lèi)似作用。處方中MCC用量沒(méi)有限制，除非API存在被MCC吸附的風(fēng)險，可以通過(guò)添加水溶性稀釋劑乳糖和超級崩解劑改善吸收風(fēng)險。

       4.2流動(dòng)性

       物料的流動(dòng)性影響片重差異、混合均一性等。干濕法制粒的目的之一就是改善物料的流動(dòng)性。DC不存在制粒單元操作，故其一般采用流動(dòng)性較好的輔料以提高物料流動(dòng)性。對于低載藥量的處方可通過(guò)加入大量直壓級的輔料改善物料流動(dòng)性；但對于高載藥量的處方，一般還需要額外添加助流劑(如膠態(tài)二氧化硅，用量0.1-0.5%)來(lái)進(jìn)一步改善物料流動(dòng)性。助流劑還有能拮抗潤滑劑的過(guò)度潤滑、壓片粘沖等問(wèn)題。但所謂無(wú)流動(dòng)不分離，助流劑用量較大容易出現物料間分層，導致含量不均一。

       目前壓片機基本采用強制填料器，其能夠克服物料流動(dòng)性問(wèn)題，保證片重均一性；當然凡事具有兩面性，強制填料器中旋轉的葉輪變相延長(cháng)了潤滑劑混合時(shí)間，可能造成物料的過(guò)度潤滑。

       4.3含量均一性

       DC沒(méi)有制粒過(guò)程，故其含量均一性是挑戰之一。DC通過(guò)對原輔料簡(jiǎn)單混合以期達到混合均一的目的；而不同密度、粒徑、外觀(guān)形態(tài)的原輔料在混合過(guò)程容易出現混合不足或過(guò)度混合，導致均一性問(wèn)題；尤其是微粉化API或低載藥量的處方。DC實(shí)際混合過(guò)程中可采用有序混合，即先用較大顆粒的不規則填充劑(常用MCC)與API預混，然后在與其他輔料進(jìn)行混合；通過(guò)MCC對API的吸附和稀釋?zhuān)纳坪炕旌暇恍詥?wèn)題。

       5

       展望

       DC作為上個(gè)世紀60年代提出的一種制備口服固體片劑的方法，通過(guò)半個(gè)世紀的發(fā)展，全球約有一半的片劑采用DC技術(shù)。DC技術(shù)具有工藝簡(jiǎn)單，操作方便，處方工藝開(kāi)發(fā)周期短，中控少，避免潛在交叉污染等優(yōu)勢。當然目前DC技術(shù)還有不足，如混合均一性問(wèn)題，工藝可放大性問(wèn)題。推動(dòng)DC發(fā)展的主要力量來(lái)自于直壓輔料的開(kāi)發(fā)，隨著(zhù)越來(lái)越多直壓級輔料的出現，DC技術(shù)的應用將會(huì )得到進(jìn)一步發(fā)展。

       參考文獻：

       1 生物藥劑學(xué)在藥物研發(fā)中的應用

       2 安塞爾藥物劑型給藥系統

       3 類(lèi)藥性質(zhì)：概念、結構設計與方法

       4 固體口服制劑的研發(fā)

       5 應用生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)

       6 藥物生物利用度

       7Pharmaceutical-Dosage-Forms-Tablets

       8 How toDevelop Robust Solid Oral Dosage Forms

       9 FDA

       10 ICH

       11 藥用輔料手冊

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