一名“治不好”的癌癥幸存者，帶來(lái)了免疫療法的新思考

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2018-03-14

當奧莉安娜（Oriana Sousa）提出要接受免疫療法治療時(shí)，許多醫生回絕了她。醫生們說(shuō)，她的癌癥很特別，免疫療法治不好。醫生們有充足的理由支持這個(gè)判斷，但他們錯了。這也讓醫生們開(kāi)始反思，我們對免疫療法的理解，或許在根源上就出現了偏差。

罕見(jiàn)的癌癥

奧莉安娜是一名葡萄牙的心理學(xué)家，今年28歲。7年前，她發(fā)現身體出現了一些異樣——幾個(gè)月來(lái)，她不斷感到疲憊和口渴，也出現了罕見(jiàn)的便秘與嘔吐癥狀。當地的醫生在檢查后卻告訴她，這不是什么嚴重的疾病，不要擔心。

奧莉安娜一名當護士的親戚聽(tīng)說(shuō)了她的故事，并建議她換一名醫生看看。在一次詳盡的CT掃描后，新醫生在她的腹部發(fā)現了巨大的腫塊，需要立即進(jìn)行手術(shù)切除和分析。奧莉安娜很快聽(tīng)到了分析結果——癌癥。

▲20出頭的奧莉安娜，生命之花出現了枯萎的跡象（圖片來(lái)源：Pixabay）

不幸的是，奧莉安娜患上的是高鈣血癥小細胞卵巢癌，一種極為罕見(jiàn)和惡性的癌癥。它一般早發(fā)于青年女性中，一旦病發(fā)，就極易發(fā)生進(jìn)展，患者預后很差。由于這種疾病的罕見(jiàn)，大部分腫瘤醫生一輩子都沒(méi)見(jiàn)過(guò)一名患者。相應的，對于這種疾病，也沒(méi)有標準的療法。

為了控制癌癥病情，奧莉安娜的醫生嘗試了各種手段。化療、放療、手術(shù)……每一次，癌癥看似都得到了控制。每一次，腫瘤在不久后又卷土重來(lái)。

“我受夠了，”奧莉安娜說(shuō)：“我感覺(jué)完全失去了生活。”

免疫療法

在高鈣血癥小細胞卵巢癌領(lǐng)域，紐約大學(xué)朗格尼醫學(xué)中心婦科腫瘤學(xué)主任的Douglas Levine博士是全世界少有的專(zhuān)家之一。幾年前，他的團隊發(fā)現，這種癌癥僅由單基因的突變所引起。這雖然在疾病的機理闡明上取得了突破，但并沒(méi)有轉化為可用的新療法。

幾年前，Levine博士在網(wǎng)上找到了一個(gè)病友群。在群里，來(lái)自世界各地，罹患同一種罕見(jiàn)疾病的患者們不斷分享新聞與心得體會(huì )。表明自己的身份后，Levine博士也被邀請加入了這個(gè)封閉的小圈子。在那里，他驚訝地發(fā)現，不少患者要求接受免疫療法的治療。在他看來(lái)，成功的機會(huì )微乎其微。

誠然，近年來(lái)癌癥免疫療法的興起，讓我們看到了它的巨大潛力——這種創(chuàng )新療法本質(zhì)在于腫瘤細胞往往有著(zhù)大量異常突變，在免疫系統看來(lái)屬于異物。然而，腫瘤細胞表面上的一些分子卻有“偽裝”的作用，讓免疫細胞手下留情，網(wǎng)開(kāi)一面。癌癥免疫療法則有望扯下這些“偽裝”，使免疫細胞重新對腫瘤發(fā)起攻擊。

在肺癌、結直腸癌、黑色素瘤等有著(zhù)大量突變的癌癥類(lèi)型里，癌癥免疫療法取得了極好的進(jìn)展。相反，在前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、以及卵巢癌等突變較少的癌癥里，免疫療法的作用就相當有限。大量臨床結果無(wú)不印證了我們對于免疫療法機理的認識。

▲癌癥免疫療法的緩解率，和體細胞內的突變數呈正相關(guān)（圖片來(lái)源：《The New England Journal of Medicine》）

沒(méi)有醫生相信由單基因突變導致的高鈣血癥小細胞卵巢癌能被免疫療法治愈。“在大部分癌癥中，免疫療法的效果和突變的數目成正相關(guān)。”約翰霍普金斯大學(xué)醫學(xué)院癌癥免疫療法研究所主任Drew Pardoll博士評論道。至于高鈣血癥小細胞卵巢癌，它看起來(lái)太無(wú)害了，免疫系統不會(huì )對它感興趣的。

奇跡帶來(lái)的思考

有些癌癥專(zhuān)家指出，也有一些突變較少的癌癥，最終被免疫療法治愈的特例。譬如一種叫做梅克爾細胞肉瘤的罕見(jiàn)皮膚癌，就能對免疫療法產(chǎn)生很好的響應。去年獲批的PD-L1抑制劑Bavencio（avelumab），其適應癥就是這種皮膚癌。目前，這種癌癥的病因尚未明確，但一種病毒可能在其中扮演了關(guān)鍵作用。許多研究人員們簡(jiǎn)單地推斷，或許是因為病毒吸引了免疫系統的注意力，才恰好讓免疫療法生效。

可是，萬(wàn)一這不是答案的全部呢？

2015年，奧莉安娜說(shuō)服她的醫生，讓她接受免疫療法Opdivo（nivolumab）的治療。出乎大部分人的意料，奧莉安娜的腫瘤迅速縮小。隨著(zhù)治療的進(jìn)行，有一天，醫生甚至看不到了疾病的痕跡。從表面上看，她的卵巢癌被治好了！

“下班后，我通常會(huì )去健身房運動(dòng)，”恢復了正常生活的奧莉安娜說(shuō)道：“身邊的人都不知道我曾經(jīng)歷過(guò)的一切，他們無(wú)法想象我竟然是一名癌癥患者。”

奧莉安娜的生命奇跡，給研究者們留下了一道難題。沒(méi)有人知道是什么讓免疫療法生了效。

▲腫瘤微環(huán)境也許能告訴我們答案（圖片來(lái)源：《Journal of the National Cancer Institute》，Open Access）

我們唯一確定的，就是在腫瘤樣本中，病理學(xué)家們發(fā)現了白細胞。這看起來(lái)是免疫系統想要攻擊腫瘤的先兆。現在，Pardoll博士等研究人員們正在計劃啟動(dòng)臨床試驗，尋找讓免疫療法生效的關(guān)鍵。按計劃，他們將招募各種癌癥患者，而不考慮他們的癌癥類(lèi)型。之后，研究人員們會(huì )分析患者的病理學(xué)切片。如果白細胞正在向腫瘤進(jìn)軍，他們就會(huì )給患者施用免疫療法，觀(guān)察藥物能否讓白細胞得到進(jìn)一步的激活。