隨著(zhù)藥品審評審批制度改革的縱深推進(jìn)，以全面提升仿制藥質(zhì)量，實(shí)現國產(chǎn)仿制藥對原研藥臨床替代為核心目標的仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)取得階段性進(jìn)展——22個(gè)口服固體制劑品規獲得通過(guò)。與此同時(shí)，化藥注射劑一致性評價(jià)技術(shù)要求開(kāi)始征求意見(jiàn)。我國仿制藥質(zhì)量提升工作全面展開(kāi)。
針對漸行漸近的化藥注射劑一致性評價(jià)工作，相關(guān)企業(yè)是否做好了準備？工作中將會(huì )遇到哪些挑戰？日前，本報記者采訪(fǎng)了該領(lǐng)域國內龍頭企業(yè)，充分感受到一線(xiàn)企業(yè)摩拳擦掌積極熱身的“搶跑”激情。
繼口服固體制劑一致性評價(jià)之后，化藥注射劑一致性評價(jià)工作也被提上日程。
2017年12月22日，國家食品藥品監管總局藥品審評中心發(fā)布《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評價(jià)技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)征求意見(jiàn)稿）。征求意見(jiàn)稿提出，已上市注射劑屬于具有完整和充分的安全性、有效性數據的，或被美國FDA橙皮書(shū)收載的，按照相關(guān)技術(shù)指導原則開(kāi)展一致性評價(jià)研究工作。
“開(kāi)展化藥注射劑一致性評價(jià)，將有力提升化藥注射劑質(zhì)量，帶動(dòng)產(chǎn)業(yè)升級。”四川科倫藥物研究院副院長(cháng)趙棟說(shuō)。
記者了解到，目前，華北制藥集團有限責任公司、四川科倫藥業(yè)股份有限公司、悅康藥業(yè)集團有限公司、一品紅藥業(yè)股份有限公司、正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司等多家企業(yè)，已著(zhù)手相關(guān)準備工作。
布局緊鑼密鼓
我國注射劑產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速。據中康CMH監測數據顯示，2016年我國注射劑用藥規模達7577億元，同比增長(cháng)8.1%。具體到西藥領(lǐng)域，臨床用藥中超過(guò)70%是注射劑型。相較口服固體制劑，注射劑覆蓋范圍更廣，涉及企業(yè)也更多。
對于化學(xué)仿制藥注射劑，征求意見(jiàn)稿提到，氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、注射用水等原則上不納入一致性評價(jià)范圍，但沒(méi)有像此前口服固體制劑一樣限定首批開(kāi)展一致性評價(jià)的品種范圍。業(yè)界認為，這意味著(zhù)幾乎所有化學(xué)仿制藥注射劑都要開(kāi)展一致性評價(jià)。
根據中國新藥研發(fā)監測數據庫最新公開(kāi)的仿制藥參比制劑備案數據，截至2017年11月20日，提出注射劑參比制劑備案的企業(yè)已有52家，擬進(jìn)行一致性評價(jià)的注射劑品種有66個(gè)。從備案品種的治療類(lèi)別分布來(lái)看，抗感染藥仍然是企業(yè)布局的重點(diǎn)，占比超過(guò)30%；神經(jīng)系統用藥、消化系統用藥和抗腫瘤藥各占約10%左右；血液和造血系統用藥占比略低，約為7%；其余治療類(lèi)別分布較為分散，合計占比約30%。
有業(yè)內人士認為，開(kāi)展化藥注射劑一致性評價(jià)，將改變未來(lái)醫藥產(chǎn)業(yè)結構，一批中小注射劑生產(chǎn)企業(yè)將面臨淘汰，優(yōu)質(zhì)企業(yè)將勝出。
“已有化藥注射劑出口到國際主流市場(chǎng)的企業(yè)，將先一步完成一致性評價(jià)并取得市場(chǎng)優(yōu)勢。”上海市食品藥品檢驗所謝沐風(fēng)副主任藥師認為，出口企業(yè)在生產(chǎn)技術(shù)和產(chǎn)品質(zhì)量方面已取得歐美日等地區和國家認證，這為其產(chǎn)品進(jìn)行一致性評價(jià)打下了良好基礎。相較于口服固體制劑，化藥注射劑一致性評價(jià)由于無(wú)須做生物等效性試驗（BE），再加上此類(lèi)劑型制劑難度不大，故一致性評價(jià)的技術(shù)和資金門(mén)檻均會(huì )大幅降低，企業(yè)的積極性一定會(huì )比前者高。
競爭各顯神通
事實(shí)上，近年來(lái)不少有實(shí)力的企業(yè)在提升注射劑產(chǎn)品質(zhì)量上已下功夫做了大量工作，因此對于開(kāi)展一致性評價(jià)工作底氣十足。
早在2009年，悅康藥業(yè)為提升其頭孢類(lèi)粉針注射劑質(zhì)量，就委托北京藥學(xué)會(huì )開(kāi)展了“上市藥品質(zhì)量再評價(jià)”研究。據該集團董事長(cháng)于偉仕介紹，悅康藥業(yè)通過(guò)攻關(guān)解決了藥物晶型相關(guān)技術(shù)問(wèn)題，取得了頭孢曲松等多個(gè)產(chǎn)品的新晶型研究成果，并開(kāi)展了多個(gè)水針注射劑產(chǎn)品的四期臨床研究。這些研究工作為后續開(kāi)展注射劑一致性評價(jià)奠定了基礎。
“華北制藥大部分注射劑品種具備自產(chǎn)原料藥優(yōu)勢，且有多個(gè)原料藥通過(guò)了歐盟和美國的相關(guān)認證。”華北制藥相關(guān)負責人表示，企業(yè)將憑借原料藥和制劑一體化優(yōu)勢，搶占注射劑一致性評價(jià)先機。
作為大型專(zhuān)業(yè)化輸液產(chǎn)品制造商，科倫藥業(yè)在輸液及注射劑產(chǎn)品生產(chǎn)技術(shù)方面獨具優(yōu)勢。據趙棟介紹，科倫藥業(yè)擁有完備的注射劑研發(fā)、生產(chǎn)及質(zhì)量管理團隊，除200多個(gè)已上市注射劑產(chǎn)品外，還有100多個(gè)在研注射劑項目，其中首家申報正處于審評階段的有10余項，2017年成功首仿獲批3項。“多年的經(jīng)驗積累，讓我們在軟硬件方面均有信心保證注射劑一致性評價(jià)工作的順利開(kāi)展。” 趙棟強調。
事實(shí)上，優(yōu)質(zhì)企業(yè)把一致性評價(jià)看作提升產(chǎn)品、發(fā)揮優(yōu)勢的難得的契機。“一致性評價(jià)工作將促使悅康藥業(yè)對現有注射劑產(chǎn)品進(jìn)一步加強研究，并把對原輔料以及包材的系統研究提升到更高層次。這不僅有利于企業(yè)現有產(chǎn)品的質(zhì)量提升，也將有利于整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈的品質(zhì)提升。”于偉仕說(shuō)。
“科倫藥業(yè)已全面啟動(dòng)注射劑產(chǎn)品一致性評價(jià)準備工作，對公司已上市的200多個(gè)注射劑產(chǎn)品開(kāi)展了臨床科學(xué)性、市場(chǎng)價(jià)值、產(chǎn)品質(zhì)量等方面的全面評估，擬定了準備開(kāi)展一致性評價(jià)的品種梯隊及清單。”趙棟介紹說(shuō)，除開(kāi)展已上市注射劑品種篩選外，科倫藥物研究院和各生產(chǎn)基地已完成開(kāi)展一致性評價(jià)的工作部署。“注射劑一致性評價(jià)工作將在注射劑領(lǐng)域引發(fā)一次重新洗牌，企業(yè)希望借此機會(huì )在保留自身優(yōu)勢品種的基礎上，布局并搶占重大品種的新市場(chǎng)。”
挑戰不容忽視
化藥注射劑一致性評價(jià)工作，給行業(yè)提質(zhì)賦予機遇的同時(shí)，也將帶來(lái)挑戰。
“一致性評價(jià)對注射劑企業(yè)將是一個(gè)優(yōu)勝劣汰的過(guò)程。質(zhì)量不能達到與原研藥一致的注射劑，以及沒(méi)有技術(shù)和資金實(shí)力做一致性評價(jià)的企業(yè)，將面臨退市。”趙棟預測，未來(lái)化藥注射劑市場(chǎng)集中度將進(jìn)一步加強。
談及企業(yè)開(kāi)展化藥注射劑一致性評價(jià)可能面臨的困難時(shí)，華北制藥相關(guān)負責人認為，原料藥的質(zhì)量將是關(guān)鍵。“對只能外購原料的注射劑品種來(lái)說(shuō)，的困難是原料藥質(zhì)量不可控”。雖然企業(yè)可通過(guò)制定采購標準并嚴格把關(guān)來(lái)控制原料藥質(zhì)量，但如果因國產(chǎn)原料藥問(wèn)題導致注射劑與原研藥存在質(zhì)量差距，同時(shí)又很難采購到符合要求的原料藥的話(huà)，相關(guān)注射劑產(chǎn)品一致性評價(jià)工作就會(huì )受阻。
趙棟認為，對于科倫藥業(yè)來(lái)說(shuō)，的難點(diǎn)在于原輔料和包材的關(guān)聯(lián)審評。制劑企業(yè)作為藥品質(zhì)量管理的責任主體，必須與原輔料和包材企業(yè)建立授權使用和監督的質(zhì)量保障制度。因此，對原輔料和包材供應商加強審計，與之建立良好的溝通反饋機制，控制關(guān)聯(lián)審評帶來(lái)的注冊風(fēng)險，是制劑企業(yè)面臨的一項重要又迫切的工作。
業(yè)界認為，參比制劑的選擇也將是制約化藥注射劑一致性評價(jià)進(jìn)度的關(guān)鍵因素之一，因此期待相關(guān)部門(mén)參比制劑目錄的公布與一致性評價(jià)工作的開(kāi)展能夠同步。對此，有專(zhuān)家表示，有了口服固體制劑一致性評價(jià)工作的經(jīng)驗，化藥注射劑一致性評價(jià)工作相信會(huì )更加順利。
征求意見(jiàn)稿還提出，注射劑使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器應符合國家食藥監總局頒布的包材標準，不建議使用低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃。據了解，目前國內多數注射劑產(chǎn)品包材使用的是低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃。如果上述條款最終實(shí)施，大多數企業(yè)都須更改包材。不少企業(yè)關(guān)注，如果包材相容性研究證明低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃符合要求，是否可以放寬使用范圍。
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