近代德國的化學(xué)家為了后發(fā)趕上西歐的科技進(jìn)度，他們改革了傳統的教育與實(shí)驗工作模式，將傳統的合成路線(xiàn)設計，實(shí)驗合成，分析工作于一人，改革為分工合作模式，老師負責設計合成路線(xiàn)，學(xué)生與實(shí)驗操作工分工完成剩余的實(shí)驗合成與分析工作，這使得德國快速趕上西歐國家，一度在近代化學(xué)史上登頂。

       近百年來(lái)分工合作模式一直被推廣，使得藥物科研分工承包，已經(jīng)成為二十一世紀有機藥物化學(xué)，生物技術(shù)以及藥輔材料制劑等全球化的標準工作模式。

       分布在全球的科員人員克服時(shí)差的干擾，全情投入一項頂級學(xué)術(shù)研究或上市藥物療法的研發(fā)，已經(jīng)成為行業(yè)的標準工作常態(tài)。

       但1970年有位偉大的有機合成大師，仍試圖進(jìn)一步激發(fā)出這個(gè)行業(yè)的工作效率，他跨時(shí)代的構想啟迪著(zhù)一次技術(shù)革命，有機藥物合成的效率改革被推至應用前沿。

       故事起源于1970年：

       一代有機合成大師Elias J. Corey提出了一個(gè)假設："如果我們教會(huì )計算機自己設計藥物的有機合成路線(xiàn)，是不是會(huì )比人類(lèi)的設計來(lái)的更出色？"

       于是Corey帶領(lǐng)著(zhù)組員一度埋頭于開(kāi)發(fā)了第一個(gè)藥物合成智能程序，Corey將其稱(chēng)為邏輯啟發(fā)式合成分析應用軟件。

       Corey談到："隨著(zhù)時(shí)間流逝我的工作重點(diǎn)早已經(jīng)不在當初這個(gè)輔助我課題組工作的'小玩具'中了。"

       但是這個(gè)雄心壯志下的"小玩具"從來(lái)沒(méi)有讓Corey失望。

       隨著(zhù)時(shí)間的推移后人的進(jìn)一步推進(jìn)，近年來(lái)一個(gè)可用高效的進(jìn)化版本Chematica系統出現了，持續研發(fā)改進(jìn)它的科學(xué)家是來(lái)自蔚山國立科技技術(shù)學(xué)院的Bartosz Grzybowski 教授。

       Bartosz A. Grzybowski教授。圖片來(lái)源：Institute for Basic Science

       Bartosz Grzybowski教授為這套系統花了15年時(shí)間，他和他的同事編程Chematica最終使其遵循了50000條有機合成規則。每條基礎的化學(xué)規則都告訴程序任何藥物（生物）小分子可能在反應中會(huì )發(fā)生的改變，Chematica基于規則進(jìn)行自主識別合成路線(xiàn)的設計，尋找出新穎、高效、簡(jiǎn)單的藥物合成路線(xiàn)推薦。

       "小游戲1.0"比AlphaGo原始的多，由于合成規則依靠設計者手動(dòng)編輯，其并不具備獨立學(xué)習能力，即使這樣Chematica給科研人員展示的實(shí)力仍舊令人敬畏。

       為此Bartosz Grzybowski教授舉行了一場(chǎng)小型的藥物合成比賽：

       Chematica的目標：比人類(lèi)更高效合成8個(gè)有藥用商業(yè)價(jià)值的藥物分子

       比賽情況：

       前6個(gè)已知合成路線(xiàn)的化合物全合成由美國MilliporeSigma公司參的科研人員設計合成。

       第7個(gè)化合物是一個(gè)擁有多條合成路線(xiàn)專(zhuān)利的藥物由Bartosz Grzybowski教授的團隊進(jìn)行合成改進(jìn)。

       第8個(gè)化合物目前還沒(méi)有任何文獻專(zhuān)利報道，由美國Northwestern University 的Milan Mrksich教授組設計完成。

       比賽結果：

       Chematica僅僅花費15-20分子來(lái)計算設計每個(gè)藥物分子的合成路線(xiàn)。它僅花了不到2小時(shí)的時(shí)間就提供了合成路線(xiàn)讓化學(xué)家在實(shí)驗室完成它的設計。

       而且結果是Chematica完勝人類(lèi)，對于前7個(gè)藥物分子Chematica的路線(xiàn)在減少合成步驟數與提高整體收率收效顯著(zhù)，從而減少了時(shí)間成本與投入資金成本。

       第8個(gè)化合物，按照Chematica提供的合成路線(xiàn)，藥物合成專(zhuān)家順利的得到最終藥物分子并發(fā)表了文獻與專(zhuān)利。

       詳情可查閱：Chem 2018, DOI: 10.1016/j.chempr.2018.02.002的Supplemental Information

       見(jiàn)下圖：

       藥物分子1-4

       BRD 7/9 inhibitor (A), a-hydroxyetizolam (B), ATR kinase inhibitor (C), and inhibitor of human acutemyeloid-leukemia cells (D)

       紅圈：可購買(mǎi)到的原料 綠圈：已知結構化合物 紫圈：未被報道過(guò)的化合物

       藥物分子5 -8

       (S)-4-hydroxyduloxetine (A), 5b/6b-hydroxylurasidone (B), dronedarone (C) engelheptanoxide C (D)

       作為比賽的見(jiàn)證人全合成界的大師 K. C. Nicolaou談到："這令人激動(dòng)的結果應該成為藥物合成發(fā)展的導 火 索，Chematica可以減少人類(lèi)在藥物合成中的不斷試錯，要知道依靠實(shí)驗論證合成路線(xiàn)錯誤，是近百年有機化學(xué)領(lǐng)域的一項耗時(shí)耗力的苦差事，有了Chematica我們可以大幅提高實(shí)驗室研發(fā)效率。"

       但有些專(zhuān)家卻不認可Chematica擁有強大的能力，合成ATR激酶抑制劑的合成路線(xiàn)，Chematica的總體收率為22%低于原始文獻報道的總收率24%。但合成步驟從7步縮短到4步，確實(shí)在反應時(shí)間上節省了近20個(gè)小時(shí)。

       ATR激酶的全合成路線(xiàn)競賽結果（左側人類(lèi)設計了7步反應，右側電腦設計了4步）

       Tango Therapeutics公司的副總裁 John Maxwell說(shuō)："這次比賽并不能證明Chematica比人類(lèi)更出色，因為發(fā)表專(zhuān)利的化學(xué)家并不一定會(huì )在得到目標藥物分子后繼續優(yōu)化其產(chǎn)率與縮短反應步驟數，而是急于發(fā)表文章趕在同行之前拿到桂冠。"

       但美國的MilliporeSigma公司仍舊對Chematica非常感興趣，公司的化學(xué)信息技術(shù)商業(yè)開(kāi)發(fā)負責人不Sarah Trice博士表示："我們對Chematica非常感興趣，它將會(huì )幫助研發(fā)節省時(shí)間和金錢(qián)來(lái)達到最終目的，我們將收購Chematica。我們會(huì )在未來(lái)給出一個(gè)更專(zhuān)業(yè)的版本，本版中使用Chematica設計的藥物分子只能由執行Chematica的用戶(hù)看到而不會(huì )被其他用戶(hù)盜取知識產(chǎn)權，MilliporeSigma也不會(huì )控制使用Chematica設計出的合成路線(xiàn)的專(zhuān)利知識產(chǎn)權。每個(gè)使用它的公司都將得到很好的回報。"

       程序創(chuàng )造者Grzybowski教授補充道："目前Chematica僅僅是一個(gè)不具備自我學(xué)習能力的嬰兒，它的運算僅僅限于我們教授它的合成規則，所以這并不妨礙'新的合成反應'發(fā)現。"

       "但即便如此，我們的最終目標是使用它替代SciFinder和Reaxys等化學(xué)檢索程序，它的普及將會(huì )使得現有50%從事藥物研發(fā)的博士被替代。"

       筆者評：隨著(zhù)人工智能的出現，20-30年后創(chuàng )造出AlphaGo一樣具有自主學(xué)習能力的化學(xué)計算程序并非不可能完成，屆時(shí)整個(gè)藥物行業(yè)世界的變化將超出想象，算法和算力可能會(huì )成為制藥行業(yè)競爭力的核心。

       資料來(lái)源：《美國化學(xué)協(xié)會(huì )雜志》

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       16. Chem 2018, DOI: 10.1016/j.chempr.2018.02.002 

       作者簡(jiǎn)介：陳斌，復旦藥學(xué)院研究生，研究方向：天然產(chǎn)物活性成分的藥物分析方法學(xué)建立，天然藥物的質(zhì)量控制研究，發(fā)表《多種生產(chǎn)工藝對市售門(mén)冬氨酸鉀鎂注射制劑質(zhì)量影響的評價(jià)》。

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