在我們的生活中時(shí)常會(huì)遇到以下情況：

       家里的孩子，無(wú)論是小兒還是兒童，多數(shù)不愿意服用片劑藥物，寧死不屈；家長(zhǎng)也同樣擔(dān)心孩子會(huì)被藥片卡住喉嚨，風(fēng)險(xiǎn)大于收益。但此時(shí)又沒(méi)有其他適合的服用方式的藥品，例如：口服液、糖漿劑、顆粒劑、分散片等。

       上市藥物僅有5mg規(guī)格，而臨床用藥中需要服用3mg或者6mg。

       某些患者對(duì)藥品中的某種著色劑會(huì)產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)，但又無(wú)法獲得不含該種著色劑的其他同品種藥物。

       這些問(wèn)題除第一項(xiàng)外，盡管發(fā)生的概率不大，但也反映出臨床實(shí)踐中存在的某些潛在需求，其中也包括小眾化需求?；谖覈?guó)面前藥品管理制度，解決辦法有兩個(gè)，一個(gè)是醫(yī)院的院內(nèi)制劑，但受制因素也較多；還有就只能是建議申請(qǐng)人通過(guò)改劑型、增加規(guī)格、變更處方等方式來(lái)“改良”藥品。但是僅僅為了一小部分患者人群的臨床需求，而又要進(jìn)行耗費(fèi)人力物力的產(chǎn)品變更申請(qǐng)，這小則包括產(chǎn)品變更的申請(qǐng)費(fèi)用，大則涉及臨床費(fèi)用，申請(qǐng)人是沒(méi)有原動(dòng)力來(lái)做這種費(fèi)力不討好的事情的。這時(shí)該怎么來(lái)處理此事？

       我們首先向FDA來(lái)取取經(jīng)。其實(shí)FDA的處理方式也非常簡(jiǎn)單有效，就是允許進(jìn)行藥物的調(diào)配，這也就是“聯(lián)邦食品、藥物和化妝品法案”(FDCA)第503A(藥房調(diào)配制劑)和503B(外包場(chǎng)地調(diào)配制劑)條款。在美國(guó)，醫(yī)院藥房和社會(huì)藥房調(diào)配藥品，或者委托外包場(chǎng)地調(diào)配藥品是調(diào)配藥品是不需要審批的，也就是說(shuō)是豁免審批的，但FDA保留了調(diào)配場(chǎng)地檢查的權(quán)力，對(duì)于檢查不合規(guī)的場(chǎng)地會(huì)發(fā)警告信并采取監(jiān)管措施。

       2018年1月18日，F(xiàn)DA對(duì)503A和503B條款中的“本質(zhì)上是已批準(zhǔn)藥物的復(fù)制品”分別發(fā)布了行業(yè)指南以進(jìn)行詳細(xì)解釋?zhuān)P者著重以針對(duì)503A的新指南《Compounded Drug Products That Are Essentially Copies of a Commercially Available Drug Product Under Section 503A of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act》為對(duì)象，重新梳理的指南的內(nèi)容，旨在以最通俗流暢的方式向讀者傳遞指南中的干貨精華。503B新指南內(nèi)容與其有更多相似的內(nèi)容，讀者可自行針對(duì)性的了解。在介紹新指南的內(nèi)容之前，筆者通過(guò)網(wǎng)絡(luò)搜索和文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，對(duì)于FDA 503A和503B條款的介紹較少，因此本文首先對(duì)503A和503B條款進(jìn)行簡(jiǎn)要的介紹，做以背景鋪墊。

       FDA 503A和503B條款的簡(jiǎn)介

       503A和503B都是和調(diào)配藥物要求有關(guān)的條款，調(diào)配藥物的目的就是為了解決上市藥物無(wú)法解決前文所列舉的某些特定個(gè)體患者的臨床需求。但調(diào)配藥物是有嚴(yán)格要求的，必須是由注冊(cè)藥師、注冊(cè)醫(yī)師或者在外包場(chǎng)地中，在注冊(cè)藥師的監(jiān)督下組合、混合或者改變藥物成分來(lái)進(jìn)行調(diào)配。

       由于調(diào)配藥品無(wú)需經(jīng)過(guò)FDA批準(zhǔn)，這意味著他們沒(méi)有進(jìn)行FDA上市前的安全性、有效性和質(zhì)量方面的審查。

       根據(jù)第503A條規(guī)定，調(diào)配藥品的注冊(cè)藥師和注冊(cè)醫(yī)師并不需要遵守CGMP的規(guī)定。

       FDA與絕大多數(shù)調(diào)配藥品的注冊(cè)藥師和注冊(cè)醫(yī)師并不進(jìn)行交流溝通。

       因此，F(xiàn)DA通常不會(huì)意識(shí)到調(diào)配的藥品或調(diào)配過(guò)程存在的潛在問(wèn)題，除非收到投訴，例如嚴(yán)重不良事件或明顯污染的報(bào)告。然而，在實(shí)踐過(guò)程中，經(jīng)常發(fā)現(xiàn)調(diào)配藥品的標(biāo)簽經(jīng)常會(huì)遺漏諸如確保藥品安全使用的信息、不良反應(yīng)的警告和藥物相互作用等重要的信息。更為嚴(yán)重的是，不規(guī)范的調(diào)配可能導(dǎo)致嚴(yán)重的藥品質(zhì)量問(wèn)題，例如藥品污染或藥品失效等。這可能對(duì)患者造成嚴(yán)重傷害甚至死亡。例如2012年真菌性腦膜炎暴發(fā)相關(guān)的不良事件，其中受到污染的注射藥物導(dǎo)致60多人死亡和750例感染。

       1、503A條款內(nèi)容簡(jiǎn)介

       503A條款中規(guī)定，調(diào)配的藥品必須由注冊(cè)藥師在州許可的藥房或聯(lián)邦場(chǎng)地調(diào)配，或由注冊(cè)醫(yī)師調(diào)配，調(diào)配必須依據(jù)特定患者的有效處方。符合這個(gè)要求調(diào)配的藥品就可以豁免FDA下列三項(xiàng)要求：

       501(a)(2)(B)——CGMP要求

       502(f)(1)——藥品標(biāo)簽適當(dāng)?shù)氖褂谜f(shuō)明

       505——NDA或ANDA申請(qǐng)

       依據(jù)503A條款進(jìn)行調(diào)配藥品的藥房，除FDA保留某些權(quán)力外，主要由州藥房委員會(huì)進(jìn)行日常監(jiān)管。

       2、503B條款內(nèi)容簡(jiǎn)介

       503B條款是2013年11月通過(guò)的《藥品質(zhì)量和安全法案》在FDCA中新增的條款，該條款新增了外包場(chǎng)地的概念，外包場(chǎng)地是指從事調(diào)配無(wú)菌藥品的地理位置或地址，并且已向FDA進(jìn)行登記，并符合503B條款的所有要求。外包場(chǎng)地主要由FDA進(jìn)行監(jiān)管。

       調(diào)配藥品的范圍限制

       503A新指南著重介紹了對(duì)于可以豁免FDA審批而直接應(yīng)用的調(diào)配藥物的限制和解釋?zhuān)@也是本文介紹的重點(diǎn)內(nèi)容。

       調(diào)配藥物針對(duì)的是上市藥品無(wú)法滿足醫(yī)療需求的個(gè)體化患者。

       FDAC的503A條款中對(duì)于調(diào)配藥物的滿足條件主要是4條：

       由注冊(cè)藥師或注冊(cè)醫(yī)師配制

       不定期的配制

       不能過(guò)量配制

       調(diào)配藥物在本質(zhì)上不能是上市藥品的復(fù)制品

       “本質(zhì)上是上市藥品的復(fù)制品”不包括為特定個(gè)體患者而進(jìn)行改變的藥品，和由處方醫(yī)生確定的，與上市藥品相比，對(duì)患者會(huì)產(chǎn)生顯著差異的藥品。

       1、對(duì)調(diào)配藥物限制的目的

       對(duì)于調(diào)配藥物的限制，是為了確保藥劑師和醫(yī)生不會(huì)在已有可供使用的上市藥物的情況下再向患者進(jìn)行不必要的重復(fù)調(diào)配。

       這種“不必要”的配制會(huì)造成重大的公共衛(wèi)生風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)闀?huì)使患者不必要地接觸到未被證明是安全有效的藥品，而且這些藥品可能是在不合標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)條件下制備的，存在污染隱患。

       保護(hù)新藥的完整性和有效性。

       如果在藥物被批準(zhǔn)之后調(diào)配出可能更便宜(因?yàn)樗麄儾槐刈C明安全性和有效性，也不是按照CGMP的要求生產(chǎn)或標(biāo)注有適當(dāng)?shù)氖褂谜f(shuō)明)的“復(fù)制品”，那么申請(qǐng)人不太可能投資并尋求創(chuàng)新救命藥物的開(kāi)發(fā)。

       如果允許調(diào)配基本上是上市藥物的復(fù)制藥物，而無(wú)需經(jīng)過(guò)ANDA審批過(guò)程，申請(qǐng)人也不太可能再進(jìn)行仿制藥ANDA的開(kāi)發(fā)和申請(qǐng)。因?yàn)锳NDA必須包括數(shù)據(jù)來(lái)證明該藥物具有相同的活性成分，并且與批準(zhǔn)的藥物具有生物等效性；FDA還將對(duì)生產(chǎn)設(shè)施進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。這些都是一筆不小費(fèi)用的開(kāi)發(fā)成本。

       防止非處方(OTC)藥物鉆空子，按照調(diào)配藥物路線來(lái)走，不必遵守OTC藥物專(zhuān)論標(biāo)準(zhǔn)或CGMP要求來(lái)生產(chǎn)。

       總之，F(xiàn)DAC的503A條款不打算為本質(zhì)上是上市藥品復(fù)制品的調(diào)配藥品提供了豁免審批。換言之，就是避免逐利者利用調(diào)配藥物藥物政策來(lái)鉆空子，獲得或?qū)е缕茐纳鐣?huì)公平和創(chuàng)新的非法利益，這完全符合美國(guó)立法背后的邏輯原則，即先把你假設(shè)為壞人，再用法律制度作為限制牢籠，使得壞人無(wú)法達(dá)到目的。

       2、關(guān)鍵術(shù)語(yǔ)的官方解釋

       503A新指南對(duì)一些關(guān)鍵的術(shù)語(yǔ)進(jìn)行了詳細(xì)的解釋?zhuān)荚谑棺x者對(duì)指南進(jìn)行更詳細(xì)的了解和實(shí)踐應(yīng)用。

       首先需要強(qiáng)調(diào)的是，調(diào)配藥物處方應(yīng)是為特定個(gè)體患者作出的變更，該變更對(duì)于該類(lèi)患者而言，與上市藥物有顯著差異。這是為了確保藥品生產(chǎn)商不會(huì)通過(guò)對(duì)藥物進(jìn)行相對(duì)較小的改變而制成調(diào)配藥物來(lái)向一般公眾提供藥物，而不考慮處方醫(yī)生是否確定該改變對(duì)患者會(huì)產(chǎn)生顯著差異。換個(gè)角度來(lái)說(shuō)，就是處方醫(yī)生調(diào)配的藥物對(duì)患者產(chǎn)生的顯著改變是首要條件，而不是對(duì)于上市藥品的“改造”。有了這個(gè)認(rèn)知基礎(chǔ)，下面的術(shù)語(yǔ)闡釋內(nèi)容就更加容易理解了。

       (1)上市藥品

       上市藥品是指可以經(jīng)過(guò)商業(yè)途徑可獲得的藥品，但以下2種情況不符合“商業(yè)途徑可獲得”的條件：

       藥品已經(jīng)停產(chǎn)，不再銷(xiāo)售。

       FDA藥品短缺清單中的藥品——FDA的藥物短缺數(shù)據(jù)庫(kù)中的藥物處于“目前處于短缺”狀態(tài)(而不是“已解決”狀態(tài))

       (2)上市藥品的復(fù)制品

       調(diào)配藥品與上市藥品相比，如同時(shí)滿足以下條件，F(xiàn)DA就會(huì)將調(diào)配藥物視為本質(zhì)上是上市藥品的復(fù)制品。

       具有相同的活性藥物成分(API)；

       具有相同，相似或易于替代的劑量規(guī)格

       相同的給藥途徑

       上述對(duì)于調(diào)配藥品的限制條件不僅適用于精確復(fù)制的藥物，甚至還適用于幾乎相同的藥物。下面就對(duì)上述三條條件的細(xì)節(jié)內(nèi)容逐一解釋和舉例說(shuō)明。

       ①相同的API

       在某些特定的情況下，具有相同API、規(guī)格和給藥途徑的藥品可能對(duì)某些特定的患者產(chǎn)生顯著性的影響。例如，某些特定的患者可能對(duì)上市藥物中的非活性成分產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)，而不含該非活性成分的調(diào)配藥物則不會(huì)導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)。但對(duì)于這些特定患者之外的其他患者，上市藥物和調(diào)配藥物則可能完全沒(méi)有區(qū)別。

       但是如果某些患者對(duì)于沒(méi)有過(guò)敏性非活性成分的藥物過(guò)敏，而其他患者不過(guò)敏，這樣的配制藥物不會(huì)被允許使用。在配制和符合法規(guī)的情況下，我們一般打算從本質(zhì)上考慮這樣的藥物，除非處方的變化對(duì)于患者會(huì)產(chǎn)生顯著性的影響。

       ②相同、相似或容易替代的規(guī)格

       FDA認(rèn)為，調(diào)配藥物和上市藥物具有相似的劑量規(guī)格是指兩種藥物的劑量規(guī)格的10％以?xún)?nèi)。

       關(guān)于容易替代的規(guī)格，在一些情況下，通過(guò)使用分次或多次劑量的藥品可以實(shí)現(xiàn)相同或相似的劑量規(guī)格。例如，如果FDA批準(zhǔn)的藥物X片劑的劑量規(guī)格為25mg并且患者需要50mg的藥物X，則FDA通常會(huì)認(rèn)為調(diào)配的X藥片具有易于替代的規(guī)格，因?yàn)榛颊呖梢苑脙善幬颴 25mg片劑來(lái)達(dá)到所需的劑量。

       ③相同給藥途徑

       如果調(diào)配藥品和上市藥品具有相同API和類(lèi)似或易于替代的規(guī)格，但僅僅是給藥途徑不同(例如，如果上市藥品是口服的，而調(diào)配藥品是局部的)，F(xiàn)DA也不會(huì)認(rèn)定調(diào)配藥品本質(zhì)上是上市藥品的復(fù)制品。

       如果調(diào)配藥品和上市藥品具有相同API和類(lèi)似或易于替代的規(guī)格，但上市藥品可以使用調(diào)配藥品的給藥途徑(不管它是如何標(biāo)簽的)，F(xiàn)DA也會(huì)認(rèn)定調(diào)配藥品本質(zhì)上是上市藥品的復(fù)制品。因?yàn)樵谶@種情況下，相對(duì)于上市藥品，調(diào)配藥品通常不會(huì)對(duì)特定的個(gè)體患者產(chǎn)生顯著差異。例如，如果上市藥物是包裝在小瓶中的標(biāo)簽為肌內(nèi)注射藥物，但是上市藥物也可以被從小瓶中用較小的針頭抽取出來(lái)用于皮下給藥，那么這種情況下，具有相同API和相似或易于替代的皮下給藥規(guī)格的調(diào)配藥品，通常被認(rèn)為本質(zhì)上是上市藥物復(fù)制品，除非調(diào)配藥品對(duì)于特定的個(gè)體患者產(chǎn)生顯著差異。

       ④與兩種或兩種以上的上市藥品具有相同的特征

       如果調(diào)配藥品含有與兩種或兩種以上商業(yè)上可獲得的相同API，相似或易替代規(guī)格、相同給藥途徑的上市藥品，F(xiàn)DA會(huì)認(rèn)定此種調(diào)配藥品本質(zhì)上是上市藥品的復(fù)制品。例如，如果藥物X和藥物Y是可獲得的口服上市藥品，調(diào)配口服藥品為藥物X和藥物Y規(guī)格的10％內(nèi)，那么DA會(huì)認(rèn)定此種調(diào)配藥品本質(zhì)上是上市藥品的復(fù)制品。除非調(diào)配藥品對(duì)于特定的個(gè)體患者產(chǎn)生顯著差異。

       (2)顯著差異聲明

       如果藥物調(diào)配商為了特定的個(gè)體患者變更了藥物，并且處方醫(yī)生已確定該種變更將會(huì)對(duì)該類(lèi)患者產(chǎn)生顯著的差異，F(xiàn)DA將不會(huì)認(rèn)為這樣的調(diào)配藥物在本質(zhì)上是上市藥物的復(fù)制品。但調(diào)配商應(yīng)該確保在處方上記錄調(diào)配藥物對(duì)患者產(chǎn)生顯著的差異。

       FDA認(rèn)為不需要一個(gè)特定的格式來(lái)記錄，只要處方明確指出相關(guān)的變更以及變更對(duì)患者產(chǎn)生的顯著差異。例如：

       “無(wú)染料X，患者過(guò)敏”(如果對(duì)比藥物含有染料)

       “液體形式，患者不能吞咽片劑”(如果對(duì)比藥物是片劑)

       “6mg，患者需要更高劑量”(如果對(duì)比藥物只有5mg劑量)

       但是，如果處方只能識(shí)別患者姓名和藥物制劑，則不足以證明該調(diào)配藥物符合503A(b)(2)所述的要求。

       還要注意，除了對(duì)上市藥物產(chǎn)品變更外的其他因素，例如較低的價(jià)格，不足以證明調(diào)配藥品本質(zhì)上不是上市藥品的復(fù)制品。

       (3)短缺藥品

       如果調(diào)配藥品為FDA藥品缺貨清單上的上市藥品，處方者或調(diào)配者應(yīng)在處方上標(biāo)明藥品是否在藥品缺貨清單上以及檢查日期。

       (4)定期或以不合理的數(shù)量

       如果藥品是由“藥劑師”或“內(nèi)科醫(yī)師”定期或過(guò)量“調(diào)配任何本質(zhì)上是上市藥物復(fù)制品”的藥品，則該藥品不符合503A的豁免條件。簡(jiǎn)言之，不能通?；蛘呓?jīng)常有規(guī)律地調(diào)配-即不能定期調(diào)配，調(diào)配的數(shù)量也不能過(guò)分。

       需要注意，如果調(diào)配藥物本質(zhì)上不是上市藥品的復(fù)制品，則不涉及定期或過(guò)量的提供。例如，具有與FDA缺貨清單上的藥物產(chǎn)品相同的API，劑量規(guī)格和給藥途徑的調(diào)配藥物產(chǎn)品基本上不會(huì)被認(rèn)為是上市藥物的復(fù)制品，因?yàn)榇藭r(shí)藥品不被認(rèn)為是商業(yè)上可獲得的。

       (5)記錄保存

       記錄應(yīng)該保留注明已經(jīng)確定調(diào)配藥物的變化對(duì)于特定患者產(chǎn)生顯著差異的標(biāo)記。

       還應(yīng)保存調(diào)配藥品的頻率，以證明這種調(diào)配沒(méi)有定期或過(guò)多地進(jìn)行。

       FDA建議保留上述調(diào)配記錄至少三年。

       附錄A

       FDA是如何根據(jù)《聯(lián)邦食品、藥品化妝品法案》(FDCA)503A確定一個(gè)調(diào)配藥品是否是上市藥品的復(fù)制品的決策樹(shù)。

       參考文獻(xiàn)

       1. FDA Guidance for Industry- Compounded Drug Products That Are Essentially Copies of a Commercially Available Drug Product Under Section 503A of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act. 2018.1

       2. FDA Guidance for Industry- Compounded Drug Products That Are Essentially Copies of a Commercially Available Drug Product Under Section503B of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act. 2018.1

點(diǎn)擊下圖，即刻登記觀展！