導讀
近日，CAR-T療法連續取得突破性成果！先是，來(lái)自美國和意大利的科學(xué)家團隊為CAR-T對抗一種致命腦瘤找到了更好的靶點(diǎn)；緊接著(zhù)，來(lái)自日本的研究小組開(kāi)發(fā)了一種升級版的CAR-T療法，可使得小鼠實(shí)體瘤完全消除。
圖片來(lái)源：Science Translational Medicine（DOI: 10.1126/scitranslmed.aao2731）
論文一：更好的靶點(diǎn)
膠質(zhì)母細胞瘤是一種最致命的原發(fā)性腦瘤，傳統的治療方法（包括手術(shù)、放療和化療）通常只能產(chǎn)生不到一年半的生存益處。因此，這類(lèi)疾病急需新的治療方法。
2月28日，發(fā)表在Science Translational Medicine上的這一研究中，科學(xué)家們成功設計了靶向CSPG4這一新分子的CAR-T療法。研究證實(shí)，CSPG4在67%的腦癌樣本中高度表達，尤其需要強調的是，它也在腫瘤干細胞（靶向這類(lèi)細胞非常重要，因為它們可能是導致腫瘤復發(fā)的原因）中表達。此外，靶向CSPG4還有望克服其他靶點(diǎn)（如EGFR III、IL-13Ra2和HER2）所面臨的腫瘤異質(zhì)性問(wèn)題。
論文的通訊作者Gianpietro Dotti教授說(shuō)：“從其他團隊的臨床研究中，我們知道了CAR-T療法能夠對膠質(zhì)母細胞瘤起作用，但問(wèn)題是，這些臨床試驗中使用的目標抗原（也就是靶點(diǎn)）并不是的。”
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，CAR-T療法是從患者體內分離出T細胞，在體外對T細胞進(jìn)行改造，為其裝上能夠特異性識別癌細胞的“導航”——嵌合抗原受體（CAR）后，再將這類(lèi)“改裝后的CAR-T細胞”進(jìn)行擴增，回輸到患者體內，發(fā)揮特異的抗癌作用。（Credit: UT Southwestern Medical Center）
在該研究中，靶向CSPG4的CAR-T細胞在多種疾病模型中控制了腫瘤細胞生長(cháng)。在細胞培養條件下，這類(lèi)CAR-T療法有效地清除了表達CSPG4的膠質(zhì)母細胞瘤細胞；在膠質(zhì)母細胞瘤小鼠模型中，靶向CSPG4的CAR-T療法也能控制腫瘤生長(cháng)，延長(cháng)小鼠生存期。
此外，科學(xué)家們還發(fā)現了一種重要機制——通過(guò)上調腫瘤細胞上CSPG4的表達來(lái)增加CAR-T療法的療效。小鼠研究顯示，高水平的TNF-α與CSPG4表達增加有關(guān)。因此，研究人員認為，借助TNF-α通路有望使靶向CSPG4的CAR-T療法更有效。
圖片來(lái)源：網(wǎng)絡(luò )
Dotti教授說(shuō)：“雖然這一新療法不能治愈所有腫瘤，但我們認為，它不僅將成為一個(gè)很有前途的單一療法，也可以用于和其他療法的聯(lián)合治療研究。我們的最終目標是將CAR-T療法擴展到實(shí)體腫瘤，而膠質(zhì)母細胞瘤是我們在不久的將來(lái)計劃治療的腫瘤之一。”
據悉，相關(guān)的臨床試驗將針對那些病情復發(fā)和需要額外手術(shù)治療的晚期患者。為了進(jìn)一步確保患者的安全性，研究人員計劃加入一種“安全開(kāi)關(guān)”到CAR-T細胞中，以防止出現**作用。
Dotti教授表示：“借助目前可用的治療方法，膠質(zhì)母細胞瘤患者能被治愈的幾率非常低。利用免疫系統來(lái)治療這類(lèi)腫瘤將是一種潛在的新方法。”
圖片來(lái)源：Nature Biotechnology（DOI：10.1038/nbt.4086）
論文二：更好的CAR-T技術(shù)
事實(shí)上，自2017年CAR-T療法正式被美國FDA批準用于癌癥治療以來(lái)，該研究領(lǐng)域的熱度再度攀升，擴大CAR-T療法的應用范圍及提高其有效性，是很多研究小組正在積極解決的問(wèn)題。
小編注意到，除上述成果外，3月5日，發(fā)表在頂級期刊Nature Biotechnology上題為“IL-7 and CCL19 expression in CAR-T cells improves immune cell infiltration and CAR-T cell survival in the tumor”的論文中，來(lái)自日本的一個(gè)科學(xué)家小組也獲得了一項突破進(jìn)展。
該項研究開(kāi)發(fā)出了一種新的CAR-T技術(shù)—— 7 × 19 CAR-T，即讓CAR-T細胞同時(shí)表達了白介素-7（interleukin (IL)-7和 CCL19。這兩個(gè)趨化因子對淋巴器官中T細胞區的維持至關(guān)重要。
在小鼠中，7 × 19 CAR-T細胞展現出了比傳統CAR-T細胞更優(yōu)越的抗腫瘤活性。它能夠使預先建立的實(shí)體瘤完全消除，并延長(cháng)了小鼠的生存。
組織病理學(xué)分析顯示，7 × 19 CAR-T細胞治療后，樹(shù)突狀細胞滲透，以及進(jìn)入腫瘤組織的T細胞都增加了。此外，接受了7 × 19 CAR-T細胞治療的小鼠，其體內常規的T細胞和7 × 19 CAR-T細胞都對腫瘤產(chǎn)生了記憶響應，可有效預防癌癥復發(fā)。
科學(xué)家們認為，7 × 19 CAR-T技術(shù)將幫助這類(lèi)療法擴大適應癥范圍，成為劃時(shí)代的癌癥治療方法。
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