三代EGFR-TKI研發(fā)進(jìn)展一代獲得性耐藥都有哪些？

熱門(mén)推薦： EGFR-TKI ,

作者：郭晶濤來(lái)源：藥渡

2018-03-02

EGFR-TKI耐藥包括原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥。原發(fā)性耐藥是指首次使用EGFR-TKI治療無(wú)反應，占所有耐藥的7%-13%。繼發(fā)性耐藥又稱(chēng)獲得性耐藥。

EGFR-TKI耐藥簡(jiǎn)介

EGFR-TKI耐藥包括原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥。原發(fā)性耐藥是指首次使用EGFR-TKI治療無(wú)反應，占所有耐藥的7%-13%。繼發(fā)性耐藥又稱(chēng)獲得性耐藥，獲得性耐藥一般滿(mǎn)足如下標準：

①既往接受過(guò)單藥EGFR-TKI治療；

②符合以下標準之一：

1) 存在EGFR基因敏感突變(如G719X、19del、L858R、L561Q)；

2) 一線(xiàn)使用EGFR-TKI有臨床獲益，包括完全緩解(CR)、部分緩解[PR或超過(guò)6個(gè)月的疾病穩定(SD)]；

③持續接受EGFR-TKI治療至少1個(gè)月后疾病進(jìn)展；停用EGFR-TKI及開(kāi)始新的治療前未接受其他全身治療。

圖1為一代EGFR-TKI治療晚期肺癌的獲得性耐藥的機制。已有證據顯示其機制主要包括：EGFR二次突變(如T790M突變的出現)，EGFR下游信號分子活化，旁路激活，表型轉化。

圖1.經(jīng)一代EGFR-TKI治療獲得性耐藥的機制

圖中為第一代EGFR TKIs的耐藥機制。不同機制的發(fā)生率及對比結果顯示在圖中，顯示的發(fā)生率是近似值。紅色文字表示突變，藍色文字代表擴增。E↑為表達增加；A，過(guò)度激活；R↑，上調；R↓，下調；E↓為低表達；表型轉化：NSCLC轉移為SCLC。

針對獲得性耐藥的EGFR-TKI開(kāi)發(fā)現狀

表1列出了目前用于非小細胞肺癌的EGFR-TKI適應癥開(kāi)發(fā)情況(包括多靶點(diǎn)藥物)，表2列出目前針對T790M靶點(diǎn)進(jìn)入臨床及已經(jīng)上市的藥物。其中Afatinib、Crizotinib、Ceritinib、Apatinib、DS-6051b、LOXO-101均為多靶點(diǎn)藥物。在這里介紹幾個(gè)筆者認為比較有潛力的新藥，為新藥的開(kāi)發(fā)提供一些思路。

Apatinib

Apatinib(阿帕替尼)是由我國恒瑞公司開(kāi)發(fā)的一款具有自主知識產(chǎn)權的新藥，2014年12月被CFDA首次批準上市，適應癥為晚期胃癌或食管胃結合部癌(GEJ)患者三線(xiàn)及三線(xiàn)以上治療。雖然之前有證券公司認為該藥物適應癥較窄，不會(huì )有很強勢的市場(chǎng)表現。但事實(shí)證明了恒瑞對這一產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)策略及定位是正確的。上市后僅用了兩年時(shí)間，市場(chǎng)銷(xiāo)售額就達到10億元左右。在2017年9月，甲磺酸阿帕替尼片(商品名：艾坦)被納入國家醫保乙類(lèi)目錄。可謂喜報連連，未來(lái)銷(xiāo)售將進(jìn)入黃金期進(jìn)一步放量。相對于非小細胞肺癌，胃癌的靶向治療研究進(jìn)展一直相較緩慢。晚期GEJ或胃癌轉移患者的一、二線(xiàn)治療方案為細胞毒藥物化療方案，很少患者能得到完全治愈。如果這些患者對二線(xiàn)化療不敏感，一直以來(lái)沒(méi)有其它的治療選擇。針對人表皮生長(cháng)因子HER2的曲妥珠單抗是治療胃癌的第一個(gè)靶向藥物。適應癥為“與順鉑和卡培他濱或5-氟尿嘧啶聯(lián)合，用于HER2陽(yáng)性晚期胃癌及胃食管結合部(GEJ)腺癌的一線(xiàn)治療”。另外兩個(gè)靶向藥物均是抗血管生成抑制劑，一個(gè)是雷莫單抗，REGARD和RAINBOW兩項重要研究顯示二線(xiàn)雷莫單抗治療晚期胃癌療效顯著(zhù)。另外一個(gè)是阿帕替尼，作為首個(gè)晚期胃癌的三線(xiàn)藥物可使總OS延長(cháng)1個(gè)月。

由于基于批準的Ⅰ、II、III期臨床試驗患者病例數僅有400多人，且均為符合納入標準的身體機能較好的患者，如果擴大樣本量，就有可能會(huì )發(fā)現在II、III 期試驗中沒(méi)有出現的安全性問(wèn)題。所以，在2015年啟動(dòng)了Ahead-G201研究(全國多中心Ⅳ期臨床試驗)計劃納入不少于2000例二線(xiàn)化療失敗的晚期胃癌或胃食管結合部腺癌受試者，并通過(guò)前瞻性、開(kāi)放性、單臂的研究設計來(lái)進(jìn)一步評價(jià)阿帕替尼在廣泛人群中使用的安全性，尤其是少見(jiàn)的重要不良反應，同時(shí)進(jìn)一步評價(jià)患者使用阿帕替尼的有效性。2018年1月，美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )胃腸腫瘤研討會(huì )報道了Ahead-G201研究的階段性成果：該研究證實(shí)，在臨床真實(shí)世界中，更多患者使用阿帕替尼500mg，其療效與臨床Ⅲ期研究(850mg)相似，不良反應也相似，且未新發(fā)現的不良反應。

除了胃癌，針對肺癌、肝癌、結直腸癌的臨床研究目前正在進(jìn)行。例如缺少有效靶向治療方法的小細胞癌。Apatinib聯(lián)合化療藥物(足葉乙甙、順鉑)治療小細胞肺癌的適應癥已經(jīng)處于三期臨床研究階段，試驗于2016年9月啟動(dòng)(NCT02875457)，預計主要結果在2018年9月收集完畢。阿帕替尼已被批準為二線(xiàn)治療晚期胃癌。幾個(gè)非小細胞肺癌、肝癌、結直腸癌的III期臨床試驗也顯示阿帕替尼具有毒副作用少，患者耐受性好的特點(diǎn)。然而，在小細胞肺癌的臨床應用領(lǐng)域，阿帕替尼使用仍缺乏循證醫學(xué)的支持。依托泊苷和順鉑化療是小細胞肺癌患者的一線(xiàn)治療標準。NCT02875457是一項多中心，隨機前瞻性研究，目的是調查阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷(足葉乙甙)和順鉑化療廣泛用于小細胞肺癌一線(xiàn)后維持治療的療效和安全性。維持治療始終是近年的研究熱點(diǎn)。理論上而言，一線(xiàn)治療達疾病控制者，給予一個(gè)與前期治療無(wú)交叉耐藥、且高效低毒的藥物維持，有可能延緩疾病進(jìn)展時(shí)間，提高生活質(zhì)量，進(jìn)而延長(cháng)總生存期，同時(shí)亦增加患者接受后續治療的機會(huì )。此外，阿帕替尼針對RET靶點(diǎn)的藥物亦在開(kāi)發(fā)之中，處于臨床二期研究階段，RET融合在非小細胞肺癌中檢出率為1～2%，在從不吸煙或輕微吸煙的腺癌或鱗癌人群中有更大的發(fā)生率。

T790M突變，競爭激烈，要么follow on，要么me better!

除了首個(gè)針對T790M突變的藥物Osimertinib已經(jīng)上市以外，其他me too類(lèi)藥物都在臨床開(kāi)發(fā)階段，目前開(kāi)發(fā)速度最快的為AVITINIB MALEATE (ACEA)、HS-10296(豪森藥業(yè))、Alflutinib(上海艾力斯)均已經(jīng)進(jìn)入臨床二期研究階段。根據Evaluate Pharma 對于1986-2012年間上市的492個(gè)藥物進(jìn)行研究，考察了這些藥物在上市期間獲得的市場(chǎng)份額，發(fā)現第一個(gè)進(jìn)入市場(chǎng)的藥物最多占40%，第二個(gè)能達到33%，第三個(gè)和第四個(gè)能達到10-23%。所以，me-too藥物的競爭力逐漸在下滑，me follow on，想要后來(lái)者居上，至少要做到me better。從Osimertinib目前的臨床應用情況來(lái)看，me better的難度非常大。