開(kāi)發(fā)CRISPR/Cas9基因編輯療法的生物醫藥公司Intellia Therapeutics宣布，一項臨床前研究結果于近日發(fā)表在《Cell Reports》期刊上。在這項臨床前試驗中取得的出色結果，也有望助力CRISPR/Cas9技術(shù)進(jìn)入人體臨床試驗。
轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）是由TTR基因中約136個(gè)不同遺傳突變之一引起的慢性進(jìn)行性和衰弱性疾病。由這些基因突變引起的異常蛋白質(zhì)沉積可影響外周和自主神經(jīng)系統，導致患者在20歲左右時(shí)發(fā)生各種癥狀。
Intellia的體內定點(diǎn)項目使用脂質(zhì)納米粒子（LNPs）將CRISPR/Cas9組合遞送到肝 臟。該公司在體內靶向ATTR的研究項目與Regeneron Pharmaceuticals共同開(kāi)發(fā)。Intellia旨在實(shí)現對肝細胞內的突變TTR基因特定DNA實(shí)施敲除編輯。這些基因可導致心臟，神經(jīng)和其他組織中破壞性運甲狀腺素蛋白沉積。
▲研究顯示，脂質(zhì)納米粒子遞送Cas9 mRNA和sgRNA導致小鼠肝 臟中運甲狀腺素蛋白水平降低97％，并且至少維持12個(gè)月。（圖片來(lái)源：《Cell Reports》）
這項臨床前編輯研究旨在探索使用LNP將CRISPR/Cas9部分遞送至小鼠肝 臟，介導肝細胞內標靶DNA的編輯。研究中將LNP，Cas9 mRNA與靶向小鼠TTR基因的化學(xué)合成gRNA的共同配方，通過(guò)一次尾靜脈注射到小鼠體內。其他研究評估了在引導模式下不同因素對編輯的影響，化學(xué)修飾程度和有劑量反應關(guān)系的編輯效率。通過(guò)四個(gè)月的時(shí)間，研究評估了肝 臟內編輯的耐久性，并測量了Cas9 mRNA和sgRNA的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）參數。
研究顯示，脂質(zhì)納米粒子遞送Cas9 mRNA和sgRNA導致小鼠肝 臟中運甲狀腺素蛋白水平降低97％，并且至少維持12個(gè)月。該論文還報道了使用Intellia的LNP遞送系統后，三天內在小鼠體內檢測不到CRISPR/Cas9部分。研究人員進(jìn)一步表明，Intellia的LNP技術(shù)對更高級嚙齒動(dòng)物，如大鼠也具有類(lèi)似的穩定和有效的遞送結果。
▲Intellia平臺和輸送技術(shù)高級副總裁David Morrissey博士（圖片來(lái)源：Intellia）
“這些數據表明，我們專(zhuān)有的脂質(zhì)納米粒子技術(shù)通過(guò)單劑量實(shí)現了對TTR基因顯著(zhù)和持久的編輯，”Intellia平臺和輸送技術(shù)高級副總裁David Morrissey博士說(shuō)：“我們的脂質(zhì)納米粒子系統是一種短暫表達系統，可使CRISPR/Cas9能夠編輯目標基因，然后從細胞中清除。 這樣可以限度的減少細胞中CRISPR/Cas9的停留時(shí)間，并且減少與CRISPR/Cas9相關(guān)的安全問(wèn)題。如果需要，LNP還允許我們重新給藥，以達到預期的治療效果。本文詳細介紹了迄今為止最有效的全身性CRISPR/Cas9遞送方法，這將進(jìn)一步支持我們今年提出的IND項目和未來(lái)的肝 臟遺傳疾病治療。”
我們期待這項技術(shù)能夠順利進(jìn)入臨床，早日為我們帶來(lái)新型基因編輯療法。
參考資料：
[1] Armed with published animal data, gene-editing pioneer Intellia maps the road to an IND
[2] Intellia Therapeutics Announces Publication in Cell Reports of Preclinical Data Demonstrating Effective CRISPR/Cas9 Genome Editing Using Lipid Nanoparticle (LNP) Delivery Technology
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