高血壓是我們日常再熟悉不過(guò)的一種慢性心血管疾病，并伴隨帶來(lái)卒中、冠狀動(dòng)脈疾病、心力衰竭、房顫和外周血管疾病等風(fēng)險。有效的血壓控制已被證明可以降低這些不良事件的發(fā)生率。

       治療高血壓的化學(xué)藥物按照作用機制的分類(lèi)就接近十余種。單一作用機制的降壓藥有時(shí)難以滿(mǎn)足部分患者的血壓控制需求，由此產(chǎn)生多藥聯(lián)用的治療策略，從最初的聯(lián)合使用發(fā)展到后來(lái)開(kāi)發(fā)成服用更方便的固定劑量組合的復方藥物。

       從表面上來(lái)看，復方藥物類(lèi)似于不同作用機制藥物的排列組合，其可能的復方藥物種類(lèi)數量是驚人的。在這種粗淺認知的情況下，就會(huì )催生出大量治療高血壓的復方藥物。例如我國從1992年就開(kāi)始陸續出現抗高血壓復方藥物的申請，后續申報數量持續增加，給審評機構帶來(lái)巨大壓力。這些復方藥物是否科學(xué)和具有臨床價(jià)值，引起了審評機構的關(guān)注。為此國家從2001年開(kāi)始至2013年，組織了十余次的專(zhuān)題討論會(huì )議。

       由于我國并未出臺針對抗高血壓復方藥物開(kāi)發(fā)的指導原則，因此在2006至2013年期間，陸續發(fā)表了多篇電子刊物文章，指導治療高血壓復方藥物的科學(xué)和理性開(kāi)發(fā)，見(jiàn)下表。

       我國發(fā)布的治療高血壓復方藥物的電子刊物和審評專(zhuān)家發(fā)表文獻一覽表

       由于篇幅限制，本文不再贅述這些電子刊物和發(fā)表文獻的內容，有興趣的讀者可以自行閱讀和體會(huì )。盡管認知在升級，但我國對于抗高血壓復方藥物開(kāi)發(fā)仍缺乏具體的指導，特別是在引領(lǐng)方向上的建議和要求。但在2018年新年伊始，FDA給我們帶來(lái)了這方面新的指南建議。

       2018年1月25日，FDA發(fā)布了《Hypertension: Developing Fixed-Dose Combination Drugs for Treatment》指南草案，旨在幫助申請人開(kāi)發(fā)治療高血壓的固定劑量組合藥物。指南重點(diǎn)針對已批準上市的兩種藥物的組合藥物，當然也適用于三種或更多種的藥物組合。但本指南不涉及含有未經(jīng)批準的藥物組合。

       新指南的內容

       1. 什么情況建議使用兩種藥物進(jìn)行治療？

       美國高血壓學(xué)會(huì )（ASH）和國際高血壓協(xié)會(huì )（ISH）聯(lián)合推薦，如果未經(jīng)治療患者的血壓高于目標血壓超過(guò)20/10mmHg，則建議使用兩種藥物進(jìn)行治療。

       2. 如何使用兩種藥物進(jìn)行治療？

       常用的方法是給患者連續給藥，即先將第一種藥物滴定到全劑量，然后再加入第二種藥物，并滴定至全劑量等。最近，醫生通常開(kāi)始使用比兩種藥物單用劑量更少的劑量來(lái)組合使用藥物，目的是避免副作用，但是還能獲得每種藥物的大部分效果，并獲得比單一藥物劑量更大的整體效果。

       3. FDA對于固定劑量組合抗高血壓藥物是如何考慮的？

       （1）可開(kāi)發(fā)具有不同作用機制的少于全劑量的組合藥物（例如利尿劑聯(lián)合血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體阻斷劑或 β受體阻滯劑），用于初始治療。

       （2）可提供一系列不同規格的藥物組合，使得劑量滴定可以達到足夠的血壓控制。

       4. FDA對于固定劑量組合抗高血壓藥物的開(kāi)發(fā)建議

       （1）選擇已獲批準且具有明顯不同作用機制的抗高血壓藥物作為組合藥物。在選擇固定組合劑量的組合藥物時(shí)，申請人應該考慮那些已獲批準，而且具有明顯不同作用機制的抗高血壓藥物。由于作用機制不同，單一藥物成分同時(shí)使用可能會(huì )對血壓產(chǎn)生協(xié)同性加和影響。

       （2）組合藥物中的每種藥物劑量應低于單藥使用劑量。如果組合藥物中的每種藥物劑量低于單藥使用劑量，則與單一藥物在其批準劑量下的使用相比，會(huì )減少藥物產(chǎn)生與劑量相關(guān)的不良反應。

       （3）闡明組合藥物中每種成分作用的貢獻

       對于申請人確定組合藥物的安全性和有效性，規定：

       每個(gè)成分必須對所聲明的作用具有貢獻；

       每種成分的劑量（用量、頻率、持續時(shí)間）確保組合藥物對于預期患者群體是安全和有效的。

       5. 如何闡明組合藥物中每種成分的作用貢獻？

       過(guò)去，申請人通過(guò)在全因子研究中，使用多劑量的每種成分（例如A和B）確定每種藥物的總體貢獻來(lái)滿(mǎn)足組合抗高血壓藥物的組合規則，并在總體劑量分析中顯示A+B大于A(yíng)且A+B大于B。

       作為對該組合的多個(gè)劑量進(jìn)行全因子研究的替代方案，申請人還可以通過(guò)其他兩種方式展示組分的獨立貢獻。

       （1）進(jìn)行一項比較研究，對A+B與A和B的批準劑量進(jìn)行比較，顯示每種成分都對血壓控制有貢獻，以表明各組分藥物發(fā)揮的作用機制并未完全重疊。

       （2）在比較A+B與A和B的析因研究中，在固定組合藥物的劑量下，顯示每個(gè)組分都有助于血壓效應，前提是其他證據支持組分藥物具有不同的作用機制，并且組合藥物中的組分劑量在其劑量-反應曲線(xiàn)上的反應結果相當高。

       此外，建議還包括：

       一旦申請人以批準劑量的研究來(lái)解決組合規則或建議組合使用的劑量，申請人不需要再通過(guò)研究較低批準劑量的組合以滿(mǎn)足組合規則，因為藥物在較低劑量下可以被假定具有獨立作用。

       申請人應充分表征每種組分的藥代動(dòng)力學(xué)。

       FDA鼓勵申請人銷(xiāo)售具有臨床意義滴定步驟的劑量組合。

       6. FDA對于抗高血壓組合藥物III期臨床試驗設計的設計

       （1）通常FDA認為一個(gè)雙盲、隨機的III期試驗足以證明由已獲批抗高血壓藥物組成的組合藥物的有效性。

       （2）旨在顯示兩種組分效果的研究應在適合初始使用這兩種藥物的人群中進(jìn)行，具體參見(jiàn)當代治療指南。基線(xiàn)血壓越高，就越容易展示血壓控制的作用；基線(xiàn)血壓越低，血壓降低的可能性就越小。

       （3）申請人應預先指定主要終點(diǎn)，但主要終點(diǎn)可以是收縮壓、舒張壓或平均血壓，并且可以在下一次劑量之前對其進(jìn)行評估。治療的效果應貫穿整個(gè)劑量間隔。

       （4）FDA已經(jīng)發(fā)布了指導意見(jiàn)，旨在幫助申請人開(kāi)發(fā)用于治療高血壓的藥物的心血管結果標簽。

       （5）申請人應該考慮到初次使用的兩種藥物組合的標簽通常包括基于模型的數據。如下圖所示，以描述單一藥物或聯(lián)合用藥達到血壓目標的可能性。

       實(shí)現收縮壓低于140mmHg的可能性

       案例分析：培哚普利精氨酸鹽/苯磺酸氨氯地平片（Prestalia）

       Prestalia由Symplmed Pharmaceuticals研發(fā)，通過(guò)505(b) (2)途徑申請，并于2015年1月21日在美國獲批上市。制劑包括三種規格：3.5/2.5 mg、7/5 mg、14/10 mg。

       Prestalia的上市臨床研究包括：

       一項III期臨床試驗（X985400[PATH]）

       一項II期臨床試驗（CL2-05985-005）和動(dòng)態(tài)血壓監測（ABPM）子研究。

       三項藥代動(dòng)力學(xué)研究，包括食物效應研究（X985401），生物等效性研究（PKH-05985-001）和藥物-藥物相互作用研究（PKH-05985-009）。

       一項交叉比較研究，PK橋接Aceon（培哚普利）和Norvasc(苯磺酸氨氯地平)。

       1. III期臨床試驗（X985400[PATH]）

       X985400（PATH）是一項針對837名中度至重度高血壓（平均坐位DBP≥95 mm Hg和≤115 mm Hg）患者的III期多中心、隨機、雙盲、平行對照試驗，為期6周。

       表2. III期臨床試驗（PATH）結果

       注：（1）seDBP-平均坐位舒張壓；seSBP-平均坐位收縮壓

       （2）PRESTALIA?劑量為設計劑量，PERe和AMLb劑量為已批準的劑量

       2. II期臨床試驗（CL2-05985-005）

       CL2-05985-005研究是一項涉及1581名輕度至中度高血壓（95≤DBP<110mmHg和150≤SBP<180mmHg）患者的II期多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的因析設計研究，為期8周。

       表3. II期臨床試驗（CL2-05985-005）結果

       注：suDBP-平均臥位舒張壓；suSBP-平均臥位收縮壓

       非劣效性試驗使用的是與優(yōu)勢試驗相同的設計。非劣性試驗邊界為2mm Hg，但目前還不清楚這一邊界是如何確定的，以及這個(gè)邊界是否在臨床上可被接受。對于此次審評，FDA重點(diǎn)關(guān)注優(yōu)勢試驗比較的結果。

       3. 臨床安全性試驗（X985400和CL2-05985-005）

       X985400和CL2-05985-005的臨床安全性研究共涉及2420名受試者。

       表4. 臨床安全性研究結果總結

       4. 案例分析

       抗高血壓復方藥物Prestalia的組方藥物為培哚普利精氨酸鹽和苯磺酸氨氯地平，其中苯磺酸氨氯地平與單組分藥物一致，而培哚普利的單組分藥物為培哚普利叔丁胺鹽，與復方藥物中培哚普利精氨酸鹽的鹽基不同。培哚普利精氨酸鹽的分子量為542.67，培哚普利叔丁胺鹽的分子量為441.61，14mg的培哚普利精氨酸鹽相當于11.4mg培哚普利叔丁胺鹽。因此可以看出Prestalia設計規格中的培哚普利精氨酸鹽（14mg）比單組分藥物培哚普利叔丁胺鹽的批準規格（16mg）要小的多。

       無(wú)論是在Prestalia的III期還是II期的臨床有效性試驗中，比單組分藥物培哚普利叔丁胺鹽劑量要小的Prestalia表現出了比單組分藥物更強的降壓效果和更大達到目標血壓患者比例。另外PRESTALIA?中的苯磺酸氨氯地平與單組分藥物的規格和用量一致，但在臨床安全性試驗中，PRESTALIA?比單組分苯磺酸氨氯地平表現出更低的外周水腫發(fā)生率。

       綜上，Prestalia的上市雖然比2018年新出的固定劑量組合抗高血壓藥物開(kāi)發(fā)指南草案要早，但可以看出，Prestalia的臨床試驗設計已經(jīng)反映出了新指南草案的核心思想。反過(guò)來(lái)，Prestalia的臨床試驗設計方案也可以更好的幫助我們理解新指南草案的內容精髓。

       參考文獻

       1. FDA Guidance for Industry- Hypertension: Developing Fixed-Dose Combination Drugs for Treatment. 2018.1

       2. Medical Review of PRESTALIA?. Center for Drug Evaluation and Research. FDA

       3. Chemistry Review of PRESTALIA?. Center for Drug Evaluation and Research.FDA

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