肺纖維化新藥KD025臨床2期耐受性良好

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2018-02-26

Kadmon公司近日宣布了一項正在進(jìn)行中的2期臨床試驗的頂線(xiàn)結果，這項研究旨在評估該公司的ROCK2（Rho-associated coiled-coil kinase 2）激酶抑制劑KD025在特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）患者中的療效和安全性。這些IPF患者之前使用過(guò)（或被提供過(guò)）吡非尼酮（pirfenidone）和/或nintedanib治療。數據顯示KD025的耐受性良好，并表現出臨床益處，在第24周時(shí)患者的用力肺活量（FVC）的平均下降量為48毫升，而接受支持治療（BSC）患者的平均下降量為175毫升，絕對差值為127毫升，相對差異為73％。

FVC亦稱(chēng)時(shí)間肺活量，指的是受試者盡力吸氣后再盡快呼氣所能呼出的氣量，它是一種肺功能指標，在IPF患者中，較少FVC的下降量意味著(zhù)較小的肺部功能喪失，也即較少的疾病進(jìn)展。Kadmon計劃在2018年5月的美國胸科學(xué)會(huì )（ATS）國際會(huì )議上公布這項研究的結果。

IPF是一種發(fā)生在肺部，不可逆的進(jìn)行性纖維化疾病，隨著(zhù)病情進(jìn)展會(huì )導致患者肺功能逐步喪失，最后可能因為肺部組織疤痕密布而導致患者死于呼吸衰竭。據估計，全世界大約有500萬(wàn)人患有這種疾病，在美國大約有8萬(wàn)例，每年至少有3萬(wàn)新增病例。該疾病常發(fā)生于50-70歲的人群，主要癥狀有呼吸急促、干咳、體重減少、疲勞或乏力、胸口不適等等。IPF的發(fā)病機制尚未完全闡明，但目前被認為是環(huán)境對肺氣道內層的反復傷害，以及由此導致的異常傷口愈合反應引起的。從診斷時(shí)算起，患者的中位生存期為3至5年。IPF的治療手段相當有限，目前唯一能治愈的辦法是換肺手術(shù)，而這種方法僅適用于極少數的患者。因此，IPF患者群體急需能提供臨床益處的新療法。

IPF的誘因可能是肌體損傷。肌體對損傷的應答涉及多種細胞（比如上皮細胞、成纖維細胞、內皮細胞和巨噬細胞等）的肌動(dòng)蛋白細胞骨架的重組，而肌動(dòng)蛋白絲（actin filament）的組裝和肌動(dòng)球蛋白（actomyosin）的收縮則由ROCK家族蛋白質(zhì)（包括ROCK1和ROCK2）指導調控。之前的研究顯示，ROCK家族蛋白會(huì )在IPF患者以及這種疾病的動(dòng)物模型肺部激活，而 ROCK抑制劑可以預防這些模型中的組織纖維化過(guò)程，并且能誘導已經(jīng)建立的纖維化出現消退。Kadmon的KD025就是ROCK2的口服選擇性抑制劑，多項研究表明，KD025能調節纖維化過(guò)程和異常的免疫反應。

這次發(fā)布的結果來(lái)自于一項開(kāi)放標簽的2期臨床研究KD025-207，先前使用過(guò)（或被提供過(guò)）吡非尼酮和/或nintedanib的患者按2：1的比例，隨機接受KD025 每日400mg的單藥治療，或者支持治療。該研究的主要終點(diǎn)是KD025的安全性和耐受性，以及患者FVC從基線(xiàn)到24周的變化。在24周的研究結束后，患者可以選擇繼續使用KD025治療。

截止至2018年2月1日，已有20名可評估患者完成了24周的KD025治療，BSC組也有9名可評估患者完成了24周的隨訪(fǎng)。參與試驗的患者中，約有44％接受過(guò)吡非尼酮和/或nintedanib治療。實(shí)驗結果顯示：

24周時(shí)，KD025組患者的FVC中位數下降為48mL，而B(niǎo)SC組患者的中位數下降175mL，相對差異為73％。

KD025組患者從基線(xiàn)至第24周預測的FVC％中位下降為1％，而B(niǎo)SC組患者的中位下降為2％，相對差異為50％。

KD025治療減少了IPF病情進(jìn)展的患者比例：在24周時(shí)，有20％的KD025組患者預測FVC％下降≥5％，而B(niǎo)SC組患者中的比例是44％，相對差異為55％。

與參與試驗前一年相比，KD025組患者的年均FVC下降幅度減低： KD025組患者在接受治療前的FVC平均年下降量為126 mL，而在治療24周后，FVC平均年下降量降低為32 mL。

KD025耐受性良好，沒(méi)有出現與藥物相關(guān)的嚴重不良事件。此外，接受KD025治療24周的患者中，有90％選擇了在第24周后繼續使用KD025治療。

“KD025是通過(guò)抑制ROCK這類(lèi)調節纖維化的蛋白來(lái)治療IPF這種新機制的代表，”該項研究負責人、匹茲堡大學(xué)醫學(xué)中心（University of Pittsburgh Medical Center）的Kevin F. Gibson博士評論說(shuō)：“在這個(gè)概念驗證性試驗中，KD025已經(jīng)在24周時(shí)展現出臨床益處并且耐受性良好，這可能為IPF患者提供了新的治療選擇。”

“我們對這些結果很滿(mǎn)意，這些結果證明了KD025在IPF患者中的藥效和耐受性，包括之前已接受過(guò)獲批藥物治療的患者，”Kadmon公司總裁兼首席執行官Harlan W. Waksal博士表示：“這些發(fā)現支持了在IPF患者中使用ROCK抑制劑的治療潛力，并進(jìn)一步肯定了Kadmon的ROCK抑制劑平臺，該平臺目前正被應用于治療纖維化疾病以及炎癥類(lèi)疾病等等。”

我們祝賀Kadmon的成功，也希望這款新的抑制劑能為飽受IPF之苦的患者帶來(lái)病情的改善。

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