多年來(lái)，阿爾茨海默癥領(lǐng)域的黃金標準就是，研究與發(fā)展讓人信服的新療法，讓患者認知能力下降減緩，維持日常功能，較長(cháng)時(shí)間保持獨立。可十多年來(lái)，卻沒(méi)有人能夠攻克這個(gè)難題。隨著(zhù)晚期試驗失敗率的增加，投資者都有點(diǎn)聞鳳喪膽了。而恰逢新年新氣象，FDA也與時(shí)俱進(jìn)為大家開(kāi)辟新道路。
FDA在2月15日公布一項阿爾茨海默病的新指南草案，讓患者和企業(yè)重燃希望。該草案指出，對可以預防嚴重阿爾茨海默癥的新藥，將有新的審批標準，即以是否能擊中可接受且表明藥物療效的生物標志物為批準標準，接下來(lái)可能會(huì )采用關(guān)注長(cháng)期認知的新的黃金標準，為巨大且還在不斷增長(cháng)的市場(chǎng)，降低藥物審批的門(mén)檻。
對此專(zhuān)家怎么說(shuō)
專(zhuān)注于阿爾茨海默病研究的技術(shù)提供商Bracket的臨床副總裁David Miller說(shuō)道，這項指南草案是在阿爾茨海默病協(xié)會(huì )研究小組召開(kāi)會(huì )議之后發(fā)起的。目前阿爾茨海默病的發(fā)病機制研究，主要集中于β淀粉樣蛋白和Tau蛋白。現該小組正討論如何使用β淀粉樣蛋白和Tau蛋白的混合標記物，與神經(jīng)退行性標記物一起，確定哪些患者可以在疾病早期階段介入。
David Miller
Miller在談到生物標志物時(shí)表示，相比之前的這已有很大改進(jìn)，但這并不意味著(zhù)就是大家想要的，但至少已經(jīng)邁了一大步。我們還需要觀(guān)察患者的認知和功能，來(lái)尋找更合適的檢測方式，更敏感地預測早期阿爾茨海默。我們面臨的挑戰之一就是制定新的研究標準。該標準應該允許研發(fā)者一直關(guān)注已明確定義的患者群體，從而準確的跟蹤生物標志物。其中一個(gè)可能的方法就是依靠患者報告，這是由患者跟蹤自己狀況所得出的結果。
阿爾茨海默癥協(xié)會(huì )首席科學(xué)家Maria Carrillo在彭博社的采訪(fǎng)中說(shuō)道，這對公司來(lái)說(shuō)毫無(wú)疑問(wèn)是大事，表明FDA已意識到阿爾茨海默科學(xué)已發(fā)生改變，并已有明確聲明。
指南誕生推動(dòng)力
這一領(lǐng)域如此多晚期臨床試驗失敗，讓大家懷疑科學(xué)家到底了解這種疾病多少。禮來(lái)多次想證明solanezumab可以通過(guò)消除β淀粉樣蛋白來(lái)減緩疾病的進(jìn)程，但都以失敗告終。現在solanezumab還有一項檢測是否能在高危患者中減輕疾病的在研試驗。
2月14日，默沙東宣布BACE藥物verubecestat明顯失敗。該藥物在研究β淀粉樣蛋白的生物學(xué)領(lǐng)域一直努力向前，可現在無(wú)論是對度到中度患者，還是有前驅癥狀的患者，它都以失敗告終。
Axovant在2015年從GSK那里購買(mǎi)的阿爾茨海默藥物RVT-101。最近這個(gè)藥在一亞組試驗中失敗，這讓Axovant遭受重創(chuàng )。繼阿斯利康、GSK退出之后，年初輝瑞也決定放棄整個(gè)神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域而專(zhuān)注其他領(lǐng)域。這對連造挫折的阿爾茨海默領(lǐng)域，無(wú)疑是雪上加霜，但這并不意味著(zhù)停止研發(fā)阿爾茨海默藥物。現在任何可以幫助患者的新藥，或減緩在危險中的患者病情的新藥，都可能是重磅藥。此舉也許有利于給新創(chuàng )立的生物技術(shù)公司如Denali填補資金，就像這一領(lǐng)域的長(cháng)期玩家武田，在研究遭受失敗后與新貴Denali合作。
這一領(lǐng)域任何問(wèn)題的暗示，都會(huì )讓投資者緊張不已，股價(jià)必定波動(dòng)，這一領(lǐng)域的投資風(fēng)險已日益增加。當百健給aducanumab治療阿爾茨海默病的兩項關(guān)鍵性試驗加入510名患者，股價(jià)竟然下降7％。即使公司已表示：主要終點(diǎn)比預期有更多變化，此舉對維持統計效力是非常必要的；目前試驗得出的結論是在治療組與對照組之間差異很小，所以需要更多的患者參與試驗來(lái)體現統計學(xué)利益。修改臨床試驗，通常都認為是結果不好的象征。雖然這并不代表最壞的情況。因2015年百健設計這項實(shí)驗的時(shí)候，aducanumab正在與禮來(lái)的 solanezumab比拼，因此Biogen選擇盡可能高效地進(jìn)行試驗，而后可以在預先計劃試驗結果分析后選擇增減試驗人數，但如今這一舉措來(lái)的太快超出分析師的預期。這一領(lǐng)域如此高的晚期試驗失敗率，百健此舉難免會(huì )讓投資者心驚肉跳，讓大家感覺(jué)又將迎來(lái)全軍覆沒(méi)的局面。
對新指南的疑慮
針對疾病早期和早期階段的藥物研發(fā)，至少已有五年時(shí)間。因此這一領(lǐng)域的發(fā)展，將自然而然轉向癥狀發(fā)生之前的群體。但這樣，從之前黃金標準端點(diǎn)轉向一組發(fā)展中的生物標志物，會(huì )不會(huì )導致FDA批準了新藥，但隨著(zhù)發(fā)展進(jìn)步，最后發(fā)現這些新藥對疾病進(jìn)程并沒(méi)有產(chǎn)生任何實(shí)質(zhì)性的影響。那這樣就會(huì )導致，重燃的希望，讓大家花費數十億美元，卻沒(méi)有產(chǎn)生任何真正意義的好處，而空歡喜一場(chǎng)。此外媒體還擔心，現在FDA正鼓勵新藥研發(fā)，希望知名專(zhuān)家積極加入藥物研發(fā)的成功率戰役中，而采用新的標準。那如果之后他們在安全性和療效方面采用專(zhuān)業(yè)標，這套標準會(huì )不會(huì )反原歸本。而之前臨床試驗失敗的藥物，再次以新標準試驗獲批，又會(huì )帶來(lái)怎樣的社會(huì )反應，在市場(chǎng)又如何。
上述擔心也是有道理的，但現在止步不前已明顯不合適，并且這項指南草案還有很多細節需要更進(jìn)一步的審核，需要從病人、醫生和研發(fā)者收集更多的反饋意見(jiàn)。阿爾茨海默病新藥研發(fā)，形勢利好，熱潮即將涌動(dòng)，給患者帶來(lái)福音。對此你又怎么看呢？變則通，不變則壅，愿阿爾茨海默領(lǐng)域這塊荒地，在新形勢下能得到有效的開(kāi)發(fā)！
參考：The FDA raises hopes for Alzheimer’s drugs with a new set of draft rules. But are they going too far?
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