沒(méi)有T細胞？那編個(gè)程，體內再生一下

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2018-02-13

北京時(shí)間2月13日零點(diǎn)，中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院王金勇研究組在免疫學(xué)刊物 Nature Immunology（《自然·免疫學(xué)》）在線(xiàn)發(fā)表了 T 細胞再生研究領(lǐng)域的創(chuàng )新性成果，首次通過(guò)體內重編程將 B 細胞直接轉化為有生理功能的 T 細胞。該細胞在免疫缺陷鼠和模擬臨床骨髓移植預處理后的野生型小鼠均能快速重建 T 免疫系統，產(chǎn)生長(cháng)期獲得性免疫記憶。該成果為重新認識血液譜系命運改變決定因子提供了新視角，也為尋找新來(lái)源 T 細胞用于細胞免疫治療提供了新的理論指導。

自然發(fā)育過(guò)程中，造血干細胞是包括 T 細胞在內所有血液及免疫細胞的種子細胞，能夠通過(guò)分化源源不斷地產(chǎn)生 T 細胞。迄今，體外誘導造血干細胞分化再生 T 細胞技術(shù)存在的技術(shù)瓶頸是，體外無(wú)法成功模擬出 T 細胞發(fā)育的胸腺微環(huán)境。這一困難導致體外衍生的 T 細胞種類(lèi)受限，而且產(chǎn)生的 T 細胞沒(méi)有經(jīng)過(guò)自體胸腺間質(zhì)細胞和自體抗原遞呈細胞輔助下的陽(yáng)性、陰性篩選，產(chǎn)生的 T 細胞難以發(fā)揮正常、有效的生理功能。因此，重編程再生有生理功能的 T 細胞任重道遠。

王金勇組聯(lián)合了吉林大學(xué)、北京大學(xué)、軍事醫學(xué)科學(xué)院、海軍軍醫大學(xué)、福建師范大學(xué)等多家單位的科研團隊，并且在中科院生物物理所劉志華研究員，以及南京模式動(dòng)物中心高翔教授的材料支持下，繞開(kāi)體外無(wú)法模擬 T 細胞發(fā)育胸腺微環(huán)境的技術(shù)瓶頸，建立了一種體內大規模功能篩選獲得再生 T 細胞的技術(shù)平臺。科研人員從15個(gè)候選轉錄因子中篩選鑒定到 Hoxb5 這一因子。該因子猶如一把鑰匙打開(kāi)了門(mén)一樣，在體內將 B 細胞重編程為 T 細胞。這種重編程過(guò)程在骨髓經(jīng)歷兩周后產(chǎn)生類(lèi)骨髓早期 T 淋巴祖細胞(BM-ETP)，第三周胸腺就明顯出現再生的早期 T 淋巴祖細胞(Thy-ETP)。從移植后第四個(gè)周，胸腺就開(kāi)始大量輸出有功能的 T 細胞。該方法可以重建胸腺50-80%的免疫輸出功能。科研人員對在體內重編程重建 T 免疫系統的小鼠進(jìn)行長(cháng)達兩年跟蹤觀(guān)察，未發(fā)現致瘤性安全風(fēng)險。

體內重編程再生功能性 T 細胞是再生醫學(xué)的重要課題，該方法理論上簡(jiǎn)單、高效、經(jīng)濟，能夠產(chǎn)生大量 Naive T（原始態(tài)）細胞，抗原刺激后可以產(chǎn)生長(cháng)期獲得性免疫記憶。這一科學(xué)研究對于 T 細胞抗腫瘤療法、艾滋病等 T 免疫缺陷相關(guān)疾病個(gè)性化療法提供新思路，具有重大的臨床轉化意義。

研究得到了國家自然科學(xué)基金、國家重大科學(xué)研究計劃、中科院前沿科學(xué)重點(diǎn)項目、中國科學(xué)院戰略性先導科技專(zhuān)項、廣東省重大科技項目、廣州市健康醫療協(xié)同創(chuàng )新重大專(zhuān)項等項目資助。中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院博士生張夢(mèng)云、董勇、胡房曉為該論文的并列第一作者，王金勇研究員為通訊作者。

轉錄因子 Hoxb5 將 B 細胞體內重編程為 T 細胞示意圖